Duvelisib til Ibrutinib-resistent kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Alder større end eller lig med 18 år

• Diagnose af CLL eller SLL som defineret af følgende:

  • CLL: klonale B-celler større end eller lig med 5.000 celler/uL i det perifere blod.
  • SLL: lymfadenopati med histopatologisk evaluering i overensstemmelse med SLL, fravær af cytopeni forårsaget af klonal marv infiltrat og <5.000 B-celler/uL i det perifere blod
  • Immunfænotype: co-ekspression af CD5, CD19, CD20 og CD23. CD23 negative tilfælde kan inkluderes, hvis der er fravær af t(11;14).
• Nuværende behandling med ibrutinib mod CLL.

• Mutationer i BTK og/eller PLCG2 (fra et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium) med målbar sygdom karakteriseret ved mindst 1 af følgende:

  • Lymfadenopati: større end eller lig med 1 lymfeknude, der måler større end eller lig med 1,5 cm i den største diameter
  • Splenomegali: milt måler > 13 cm i kraniokaudal længde
  • Lymfocytose: større end eller lig med 5.000 B-celler/L
  • Knoglemarvsinfiltration: CLL, der omfatter mere end eller lig med 30 % af alle celler

eller

Progressiv sygdom karakteriseret ved mindst 1 af følgende sammenlignet med nadir-værdier:

• Lymfadenopati: Forekomst af nye forstørrede lymfeknuder (større end eller lig med 1,5 cm) eller en stigning med mere end eller lig med 50 % i den største bestemte diameter af et tidligere sted (større end eller lig med 1,5 cm).
• Splenomegali: en stigning i den kranio-kaudale dimension af milten med mere end eller lig med 2 cm fra nadir ved billeddannelse eller fysisk undersøgelse.
• Lymfocytose: en stigning i antallet af blodlymfocytter med mere end eller lig med 50 % over nadir med mere end eller lig med 5.000 celler/uL B-celler, der ikke kan tilskrives omfordeling af leukæmiceller fra lymfoidt væv til blodet relateret til behandling med kinase inhibitor.

• Cytopeni: forekomst af cytopeni, der direkte kan tilskrives CLL og ikke er relateret til autoimmun cytopeni eller behandling, som dokumenteret ved et fald i Hb-niveauer større end eller lig med 2 g/dL eller <10 g/dL, eller ved et fald i trombocyttallet større end eller lig med 50 % eller <100.000/uL, hvis marvbiopsien er i overensstemmelse med cytopenien som følge af øget marvinfiltration af klonale CLL-celler.

  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på mindre end eller lig med 2.
  • Tilstrækkelig organfunktion som defineret nedenfor

Hæmatologisk:

• Absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med 1000/uL
• Blodplader større end eller lig med 75.000/uL

Nyre:

-Serumkreatinin < 2,0 mg/dL

Hepatisk:

• Serum total bilirubin mindre end eller lig med 1,5 X ULN undtagen forsøgspersoner med Gilberts syndrom
• AST (SGOT) og ALT (SGPT) mindre end eller lig med 3,0 X ULN
• For kvinder i den fødedygtige alder (WCBP): negativ serum beta humant choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstest inden for 7 dage før første behandling (WCBP defineret som en seksuelt moden kvinde, der ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation, eller som ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder for kvinder >55 år)
• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner, som ikke er kirurgisk sterile eller postmenopausale, til at bruge medicinsk acceptable præventionsmetoder under undersøgelsesbehandlingens varighed og 3 måneder efter den sidste dosis duvelisib
• Vilje og evne til at deltage i alle nødvendige evalueringer og procedurer i denne undersøgelsesprotokol, herunder at sluge kapsler uden besvær
• Evne til at forstå formålet med og risiciene ved undersøgelsen og give underskrevet og dateret informeret samtykke og tilladelse til at bruge beskyttede sundhedsoplysninger (i overensstemmelse med nationale og lokale bestemmelser om beskyttelse af personlige oplysninger)

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Richter transformation af CLL til et aggressivt lymfom
• Anamnese eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt nedsat lungefunktion
• Tidligere historie med lægemiddelinduceret colitis eller pneumonitis
• Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne
• Større operation inden for 4 uger før screening
• centralnervesystem (CNS) non-Hodgkin lymfom (NHL); lumbalpunktur ikke påkrævet, medmindre der er klinisk mistanke om CNS-involvering
• Aktiv cytomegalovirus (CMV) eller Epstein-Barr virus (EBV) infektion (dvs. personer med påviselig viral belastning)

• Infektion med hepatitis B eller hepatitis C:

  • Forsøgspersoner med et positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg)) vil blive udelukket
  • Forsøgspersoner med eller hepatitis C-antistof (HCV Ab) vil blive udelukket, medmindre de har modtaget helbredende behandling for hepatitis C-virus (HCV) og har ikke-detekterbart viralt RNA ved PCR.
  • Forsøgspersoner med et positivt hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) skal have negativ hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) for at være berettiget, skal modtage profylakse med entecavir (eller tilsvarende) samtidig med duvelisib-behandling og skal periodisk monitoreres for HBV reaktivering af institutionelle retningslinjer
• Efterforskere, der er overbevist om, at et positivt HBcAb er falsk på grund af passiv immunisering fra tidligere immunglobulin-infusionsbehandling, bør overveje fordelene og risikoen for patienten givet potentialet for reaktivering
• Infektion med humant immundefektvirus (HIV): Forsøgspersoner skal modtage antiretroviral behandling, have upåviselig HIV RNA-virusmængde og CD4-celletal større end eller lig med 200/uL for at være berettiget, skal fortsætte antiretroviral behandling samtidig med duvelisib-behandling og skal være overvåges periodisk for undertrykkelse af viral belastning og potentielle lægemiddel-interaktioner mellem antiretroviral behandling og duvelisib
• Infektion med human T-lymfotropisk virus type 1
• Anamnese med tuberkulosebehandling inden for de 2 år forud for randomisering
• Anamnese med kronisk leversygdom, veno-okklusiv sygdom, alkoholmisbrug eller ulovligt stofbrug
• Igangværende behandling med kroniske immunsuppressiva (f.eks. cyclosporin) eller systemiske steroider >20 mg prednison (eller tilsvarende) én gang dagligt (QD)
• Løbende behandling for systemisk bakteriel, svampe- eller virusinfektion ved screening

BEMÆRK: Personer på antimikrobiel, svampedræbende eller antiviral profylakse er ikke specifikt udelukket, hvis alle andre inklusions-/eksklusionskriterier er opfyldt

• Administration af en levende eller levende svækket vaccine inden for 6 uger efter randomisering
• Samtidig administration af medicin eller fødevarer, der er stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450 3A (CYP3A). Ingen forudgående brug inden for 2 uger før start af undersøgelsesintervention.
• Ude af stand til at modtage profylaktisk behandling for pneumocystis, herpes simplex virus (HSV) eller herpes zoster (VZV) ved screening
• Baseline venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 45 procent
• Baseline QT-interval korrigeret med Fridericias metode (QTcF) > 500 ms

BEMÆRK: Kriteriet gælder ikke for emner med en højre eller venstre grenblok (BBB)

• Personer med klinisk signifikant medicinsk tilstand med malabsorption, inflammatorisk tarmsygdom, kroniske tilstande, der viser sig med diarré, refraktær kvalme, opkastning eller enhver anden tilstand, der vil interferere væsentligt med lægemiddelabsorptionen
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer
• Samtidig aktiv malignitet, der kræver behandling undtagen maligniteter behandlet med antihormonal terapi alene, non-melanom hudkræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
• Anamnese med slagtilfælde, ustabil angina, myokardieinfarkt eller ventrikulær arytmi, der kræver medicin eller pacemaker inden for de sidste 6 måneder før screening
• Ustabil eller svær ukontrolleret medicinsk tilstand (f.eks. ustabil hjertefunktion, ustabil lungetilstand, ukontrolleret diabetes og inflammatoriske GI-sygdomme såsom Crohns sygdom) eller enhver vigtig medicinsk sygdom eller unormale laboratoriefund, der efter investigators vurdering ville øge risikoen for emnet forbundet med hans eller hendes deltagelse i undersøgelsen