Jednodávková, randomizovaná, placeba a aktivní kontrola, čtyřcestná, křížová studie pro hodnocení účinku tebipenem-pivoxil hydrobromidu (TBPM-PI-HBr) na intervaly QT/QTc u dospělých zdravých subjektů

Kritéria pro zařazení:

Aby byli jedinci způsobilí k účasti ve studii, musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Zdravý, dospělý, muž nebo žena, 18–65 let včetně, při screeningu.
2. Kontinuální nekuřák, který neužíval produkty obsahující nikotin alespoň 3 měsíce před první dávkou a v průběhu studie, na základě vlastního hlášení subjektu.
3. Index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,0 a ≤ 32,0 kg/m2 při screeningu.
4. Zdravotně zdravý bez klinicky významné anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních profilů, vitálních funkcí nebo EKG, jak se domnívá PI nebo pověřená osoba.

5. Žádná klinicky významná anamnéza nebo přítomnost nálezů na EKG, jak bylo posouzeno PI nebo kvalifikovaným zástupcem při screeningu a před dávkováním v období 1, včetně všech níže uvedených kritérií:

   1. Normální sinusový rytmus (srdeční frekvence mezi 50 a 100 bpm včetně);
   2. QTcF interval (Fridericia korekce na QT interval) ≤ 450 msec;
   3. QRS interval < 110 msec;
   4. PR interval < 220 msec.

6. Pro ženu ve fertilním věku: buď sexuálně neaktivní (abstinent jako životní styl) po dobu 3 měsíců před první dávkou a během studie, nebo používat jednu z následujících přijatelných metod antikoncepce:

   • nitroděložní tělísko neuvolňující hormony po dobu alespoň 3 měsíců před první dávkou a v průběhu studie.
   • chirurgická sterilizace partnera (vazektomie minimálně 4 měsíce před první dávkou. Kromě toho bude ženám ve fertilním věku doporučeno, aby zůstaly sexuálně neaktivní nebo aby držely stejnou metodu antikoncepce po dobu nejméně 28 dnů po poslední dávce.

7. Pro ženy, které nemohou otěhotnět: musí podstoupit jeden z následujících sterilizačních postupů alespoň 6 měsíců před prvním podáním dávky:

   • hysteroskopická sterilizace (s potvrzením úspěšnosti zákroku pomocí histosalpingogramu);
   • bilaterální tubární ligace nebo bilaterální salpingektomie;
   • hysterektomie;
   • bilaterální ooforektomie;

   nebo být postmenopauzální s amenoreou alespoň 1 rok před první dávkou a mít sérové ​​hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v souladu s postmenopauzálním stavem.

8. Mužský subjekt bez vasektomie musí souhlasit s použitím kondomu se spermicidem nebo se zdržet pohlavního styku během studie do 90 dnů po poslední dávce.

   (Pro muže po vazektomii nejsou vyžadována žádná omezení za předpokladu, že jeho vasektomie byla provedena 4 měsíce nebo déle před první dávkou studovaného léku. Muž, kterému byla provedena vasektomie méně než 4 měsíce před prvním podáním ve studii, musí dodržovat stejná omezení jako muž bez vasektomie).

9. Pokud je muž, musí souhlasit s tím, že nebude darovat sperma od první dávky do 90 dnů po poslední dávce.
10. Rozumí postupům studie ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a je ochoten a schopen dodržovat protokol.

Kritéria vyloučení:

Subjekty nesmí být zapsány do studie, pokud splňují některé z následujících kritérií:

1. Je duševně nebo právně nezpůsobilý nebo má významné emocionální problémy v době screeningové návštěvy nebo očekávané během provádění studie.
2. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významného zdravotního nebo psychiatrického stavu nebo onemocnění podle názoru PI nebo určené osoby.
3. Anamnéza jakékoli nemoci, která by podle názoru PI nebo určené osoby mohla zmást výsledky studie nebo představovat další riziko pro subjekt z důvodu jeho účasti ve studii.
4. Anamnéza nebo přítomnost alkoholismu nebo zneužívání drog během posledních 2 let před první dávkou.
5. Anamnéza nebo přítomnost přecitlivělosti nebo idiosynkratické reakce na studovaný lék (léčiva) nebo příbuzné sloučeniny (zejména citlivost na fluorochinolony, karbapenem, penicilin a cefalosporinová antibiotika).

6. Anamnéza nebo přítomnost některého z následujících, považovaných PI nebo pověřenou osobou za klinicky významné:

   1. Syndrom ventrikulární preexcitace (Wolff-Parkinson Whiteův syndrom);
   2. Arytmie nebo anamnéza arytmie vyžadující lékařskou intervenci;
   3. Rizikové faktory pro Torsade de Pointes (např. srdeční selhání, kardiomyopatie nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu);
   4. Syndrom nemocného sinu, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, infarkt myokardu, plicní kongesce, symptomatická nebo významná srdeční arytmie, prodloužený interval QTcF nebo poruchy vedení.
7. Alergie na lepicí náplasti elektrod EKG, náplasti, lepicí obvaz nebo lékařskou pásku.
8. Anamnéza epilepsie nebo záchvatové poruchy.
9. Historie známé anomálie genetického metabolismu související s nedostatkem karnitinu (např. defekt karnitinového transportéru, methylmalonová acidurie, propionová acidémie).
10. Ženy s pozitivním těhotenským testem nebo ženy, které kojí.
11. Pozitivní výsledky moči nebo alkoholu při screeningu nebo první kontrole.
12. Pozitivní výsledky při screeningu na virus lidské imunodeficience (HIV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo virus hepatitidy C (HCV).
13. Krevní tlak vsedě je při screeningu nižší než 90/40 mmHg nebo vyšší než 140/90 mmHg.
14. Tepová frekvence vsedě je při screeningu nižší než 40 tepů za minutu nebo vyšší než 99 tepů za minutu.
15. Odhadovaná clearance kreatininu

16. Neschopnost zdržet se nebo předvídat užívání následujících léků počínaje 14 dny před první dávkou a v průběhu studie:

    • Jakýkoli lék, včetně léků na předpis i bez něj, bylinných přípravků nebo vitamínových doplňků. Po první dávce může být podán acetaminofen (až 2 g za 24 hodin) podle uvážení PI nebo pověřené osoby.
    • Jakékoli léky snižující žaludeční kyselinu, včetně, ale bez omezení na ně, inhibitorů protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol), antagonistů receptoru histaminu-2 (např. nizatidin, famotidin, cimetidin, ranitidin) a antacidů (např. Alka-Seltzer , Magnesia Milk, Amphojel, Gelusil, Maalox, Mylanta, Rolaids, Pepto-Bismol).
    • Kyselina valproová nebo divalproex sodný.
    • Probenecid.
17. Držel dietu neslučitelnou s dietou během studie, podle názoru PI nebo určené osoby, během 30 dnů před první dávkou a během studie.
18. Darování krve nebo významná ztráta krve během 56 dnů před první dávkou.
19. Darování plazmy do 7 dnů před první dávkou.
20. Účast v další klinické studii během 30 dnů před první dávkou. 30denní okno bude odvozeno od data posledního odběru krve nebo dávkování, podle toho, co nastane později, v předchozí studii do dne 1 období 1 současné studie.