Estudio cruzado de cuatro vías, aleatorizado, de dosis única, con placebo y control activo, para la evaluación del efecto del bromhidrato de tebipenem pivoxil (TBPM-PI-HBr) en los intervalos QT/QTc en sujetos adultos sanos

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en el estudio:

1. Sano, adulto, hombre o mujer, de 18 a 65 años de edad, inclusive, en el momento de la selección.
2. No fumador continuo que no haya usado productos que contengan nicotina durante al menos 3 meses antes de la primera dosis y durante todo el estudio, según el autoinforme del sujeto.
3. Índice de masa corporal (IMC) ≥ 18,0 y ≤ 32,0 kg/m2 en la selección.
4. Médicamente saludable sin antecedentes médicos clínicamente significativos, examen físico, perfiles de laboratorio, signos vitales o ECG, según lo considere el PI o la persona designada.

5. Sin antecedentes clínicamente significativos o presencia de hallazgos de ECG según lo juzgado por el PI o la persona designada calificada en la selección y antes de la dosificación del Período 1, incluidos cada criterio que se enumera a continuación:

   1. Ritmo sinusal normal (frecuencia cardíaca entre 50 y 100 lpm, inclusive);
   2. intervalo QTcF (corrección de Fridericia al intervalo QT) ≤ 450 mseg;
   3. intervalo QRS < 110 mseg;
   4. Intervalo PR < 220 mseg.

6. Para una mujer en edad fértil: ser sexualmente inactiva (abstinencia como estilo de vida) durante 3 meses antes de la primera dosis y durante todo el estudio o estar usando uno de los siguientes métodos anticonceptivos aceptables:

   • dispositivo intrauterino que no libera hormonas durante al menos 3 meses antes de la primera dosis y durante todo el estudio.
   • esterilización quirúrgica de la pareja (vasectomía durante 4 meses como mínimo antes de la primera dosis. Además, se recomendará a las mujeres en edad fértil que permanezcan sexualmente inactivas o que mantengan el mismo método anticonceptivo durante al menos 28 días después de la última dosis.

7. Para una mujer en edad fértil: debe haberse sometido a uno de los siguientes procedimientos de esterilización al menos 6 meses antes de la primera dosis:

   • esterilización histeroscópica (con confirmación del éxito del procedimiento con histosalpingografía);
   • ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral;
   • histerectomía;
   • ooforectomía bilateral;

   o ser posmenopáusica con amenorrea durante al menos 1 año antes de la primera dosis y tener niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH) compatibles con el estado posmenopáusico.

8. Un sujeto masculino no vasectomizado debe aceptar usar un condón con espermicida o abstenerse de tener relaciones sexuales durante el estudio hasta 90 días después de la última dosis.

   (No se requieren restricciones para un hombre vasectomizado siempre que su vasectomía se haya realizado 4 meses o más antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Un hombre que haya sido vasectomizado menos de 4 meses antes de la primera dosis del estudio debe seguir las mismas restricciones que un hombre no vasectomizado).

9. Si es hombre, debe aceptar no donar esperma desde la primera dosis hasta 90 días después de la última dosis.
10. Entiende los procedimientos del estudio en el formulario de consentimiento informado (ICF) y está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo.

Criterio de exclusión:

Los sujetos no deben inscribirse en el estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Está incapacitado mental o legalmente o tiene problemas emocionales significativos en el momento de la visita de selección o se espera durante la realización del estudio.
2. Antecedentes o presencia de una afección o enfermedad médica o psiquiátrica clínicamente significativa según la opinión del IP o la persona designada.
3. Antecedentes de cualquier enfermedad que, en opinión del PI o su designado, pueda confundir los resultados del estudio o represente un riesgo adicional para el sujeto por su participación en el estudio.
4. Antecedentes o presencia de alcoholismo o abuso de drogas en los últimos 2 años antes de la primera dosis.
5. Antecedentes o presencia de hipersensibilidad o reacción idiosincrásica a los fármacos del estudio o compuestos relacionados (especialmente sensibilidad a los antibióticos fluoroquinolonas, carbapenem, penicilina y cefalosporina).

6. Antecedentes o presencia de cualquiera de los siguientes, considerados clínicamente significativos por el IP o la persona designada:

   1. síndrome de preexcitación ventricular (síndrome de Wolff-Parkinson White);
   2. Arritmia o antecedentes de arritmia que requieran intervención médica;
   3. Factores de riesgo de Torsade de Pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, miocardiopatía o antecedentes familiares de síndrome de QT largo);
   4. Síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, infarto de miocardio, congestión pulmonar, arritmia cardíaca sintomática o significativa, intervalo QTcF prolongado o anomalías de la conducción.
7. Alergia a parches adhesivos de electrodos de ECG, tiritas, apósitos adhesivos o cinta médica.
8. Antecedentes de epilepsia o trastorno convulsivo.
9. Historial de anomalía metabólica genética conocida asociada con la deficiencia de carnitina (p. ej., defecto del transportador de carnitina, aciduria metilmalónica, acidemia propiónica).
10. Sujetos femeninos con prueba de embarazo positiva o que estén en período de lactancia.
11. Resultados positivos de drogas o alcohol en la orina en la evaluación o en el primer registro.
12. Resultados positivos en la detección del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el virus de la hepatitis C (VHC).
13. La presión arterial sentada es inferior a 90/40 mmHg o superior a 140/90 mmHg en la selección.
14. La frecuencia cardíaca sentada es inferior a 40 lpm o superior a 99 lpm en la selección.
15. Aclaramiento de creatinina estimado

16. No puede abstenerse o anticipa el uso de los siguientes medicamentos a partir de los 14 días anteriores a la primera dosis y durante todo el estudio:

    • Cualquier medicamento, incluidos los medicamentos recetados y de venta libre, los remedios a base de hierbas o los suplementos vitamínicos. Después de la primera dosis, se puede administrar paracetamol (hasta 2 g por 24 horas) a discreción del PI o la persona designada.
    • Cualquier medicamento para reducir el ácido gástrico, incluidos, entre otros, inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol), antagonistas de los receptores de histamina-2 (p. ej., nizatidina, famotidina, cimetidina, ranitidina) y antiácidos (p. ej., Alka-Seltzer , Leche de Magnesia, Amphojel, Gelusil, Maalox, Mylanta, Rolaids, Pepto-Bismol).
    • Ácido valproico o divalproex sódico.
    • probenecid.
17. Ha seguido una dieta incompatible con la dieta del estudio, según la opinión del PI o la persona designada, dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis y durante todo el estudio.
18. Donación de sangre o pérdida significativa de sangre dentro de los 56 días anteriores a la primera dosis.
19. Donación de plasma dentro de los 7 días previos a la primera dosificación.
20. Participación en otro estudio clínico dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis. La ventana de 30 días se derivará de la fecha de la última extracción de sangre o dosificación, lo que sea posterior, en el estudio anterior al Día 1 del Período 1 del estudio actual.