Um estudo cruzado de quatro vias, randomizado, placebo e controle ativo de dose única para a avaliação do efeito do bromidrato de tebipenem pivoxil (TBPM-PI-HBr) nos intervalos QT/QTc em indivíduos adultos saudáveis

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem preencher todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para participação no estudo:

1. Saudável, adulto, masculino ou feminino, de 18 a 65 anos de idade, inclusive, na triagem.
2. Não fumante contínuo que não usou produtos contendo nicotina por pelo menos 3 meses antes da primeira dose e ao longo do estudo, com base no auto-relato do sujeito.
3. Índice de massa corporal (IMC) ≥ 18,0 e ≤ 32,0 kg/m2 na triagem.
4. Clinicamente saudável, sem histórico médico clinicamente significativo, exame físico, perfis laboratoriais, sinais vitais ou ECGs, conforme considerado pelo PI ou designado.

5. Nenhum histórico clinicamente significativo ou presença de achados de ECG conforme julgado pelo PI ou pessoa designada qualificada na triagem e antes da dosagem do Período 1, incluindo cada critério conforme listado abaixo:

   1. Ritmo sinusal normal (frequência cardíaca entre 50 e 100 bpm, inclusive);
   2. Intervalo QTcF (correção de Fridericia para o intervalo QT) ≤ 450 ms;
   3. intervalo QRS < 110 ms;
   4. Intervalo PR < 220 mseg.

6. Para uma mulher com potencial para engravidar: ser sexualmente inativa (abstinência como estilo de vida) por 3 meses antes da primeira dose e durante o estudo ou usar um dos seguintes métodos de controle de natalidade aceitáveis:

   • dispositivo intrauterino não liberador de hormônios por pelo menos 3 meses antes da primeira dosagem e durante o estudo.
   • esterilização cirúrgica do parceiro (vasectomia por no mínimo 4 meses antes da primeira dosagem. Além disso, mulheres com potencial para engravidar serão aconselhadas a permanecer sexualmente inativas ou a manter o mesmo método anticoncepcional por pelo menos 28 dias após a última dose.

7. Para uma mulher sem potencial para engravidar: deve ter sido submetida a um dos seguintes procedimentos de esterilização pelo menos 6 meses antes da primeira dose:

   • esterilização histeroscópica (com confirmação do sucesso do procedimento com histossalpingograma);
   • laqueadura tubária bilateral ou salpingectomia bilateral;
   • histerectomia;
   • ooforectomia bilateral;

   ou estar na pós-menopausa com amenorréia por pelo menos 1 ano antes da primeira dose e ter níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH) consistentes com o estado pós-menopausa.

8. Um indivíduo do sexo masculino não vasectomizado deve concordar em usar um preservativo com espermicida ou abster-se de relações sexuais durante o estudo até 90 dias após a última dosagem.

   (Não são necessárias restrições para um homem vasectomizado desde que sua vasectomia tenha sido realizada 4 meses ou mais antes da primeira dosagem do medicamento do estudo. Um homem que foi vasectomizado menos de 4 meses antes da primeira dosagem do estudo deve seguir as mesmas restrições de um homem não vasectomizado).

9. Se for homem, deve concordar em não doar esperma desde a primeira dosagem até 90 dias após a última dosagem.
10. Compreende os procedimentos do estudo no formulário de consentimento informado (TCLE) e deseja e é capaz de cumprir o protocolo.

Critério de exclusão:

Os indivíduos não devem ser incluídos no estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Está mentalmente ou legalmente incapacitado ou tem problemas emocionais significativos no momento da visita de triagem ou esperado durante a condução do estudo.
2. Histórico ou presença de condição ou doença médica ou psiquiátrica clinicamente significativa na opinião do PI ou designado.
3. Histórico de qualquer doença que, na opinião do PI ou pessoa designada, possa confundir os resultados do estudo ou representar um risco adicional ao sujeito por sua participação no estudo.
4. História ou presença de alcoolismo ou abuso de drogas nos últimos 2 anos antes da primeira dose.
5. História ou presença de hipersensibilidade ou reação idiossincrática ao(s) medicamento(s) do estudo ou compostos relacionados (especialmente sensibilidade a fluoroquinolonas, carbapenem, penicilina e cefalosporina-antibióticos).

6. História ou presença de qualquer um dos seguintes, considerados clinicamente significativos pelo PI ou pessoa designada:

   1. Síndrome de pré-excitação ventricular (síndrome de Wolff-Parkinson White);
   2. Arritmia ou história de arritmia com necessidade de intervenção médica;
   3. Fatores de risco para Torsade de Pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia ou história familiar de síndrome do QT longo);
   4. Síndrome do nódulo sinusal, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau, infarto do miocárdio, congestão pulmonar, arritmia cardíaca sintomática ou significativa, intervalo QTcF prolongado ou anormalidades de condução.
7. Alergia a adesivos de eletrodos de ECG, band-aids, curativos adesivos ou esparadrapos.
8. História de epilepsia ou distúrbio convulsivo.
9. História de anomalia genética conhecida do metabolismo associada à deficiência de carnitina (por exemplo, defeito no transportador de carnitina, acidúria metilmalônica, acidemia propiônica).
10. Indivíduos do sexo feminino com teste de gravidez positivo ou lactantes.
11. Resultados positivos de drogas ou álcool na urina na triagem ou no primeiro check-in.
12. Resultados positivos na triagem para vírus da imunodeficiência humana (HIV), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou vírus da hepatite C (HCV).
13. A pressão arterial sentada é inferior a 90/40 mmHg ou superior a 140/90 mmHg na triagem.
14. A frequência cardíaca sentada é inferior a 40 bpm ou superior a 99 bpm na triagem.
15. Depuração estimada de creatinina

16. Incapaz de abster-se ou antecipar o uso dos seguintes medicamentos começando 14 dias antes da primeira dosagem e ao longo do estudo:

    • Qualquer medicamento, incluindo medicamentos prescritos e não prescritos, remédios fitoterápicos ou suplementos vitamínicos. Após a primeira dosagem, o acetaminofeno (até 2 g por 24 horas) pode ser administrado a critério do PI ou designado.
    • Quaisquer medicamentos redutores de ácido gástrico, incluindo, entre outros, inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol), antagonistas do receptor de histamina-2 (por exemplo, nizatidina, famotidina, cimetidina, ranitidina) e antiácidos (por exemplo, Alka-Seltzer , Leite de Magnésia, Amphojel, Gelusil, Maalox, Mylanta, Rolaids, Pepto-Bismol).
    • Ácido valpróico ou divalproato de sódio.
    • Probenecida.
17. Esteve em uma dieta incompatível com a dieta do estudo, na opinião do PI ou designado, nos 30 dias anteriores à primeira dosagem e durante o estudo.
18. Doação de sangue ou perda significativa de sangue nos 56 dias anteriores à primeira dose.
19. Doação de plasma dentro de 7 dias antes da primeira dosagem.
20. Participação em outro estudo clínico dentro de 30 dias antes da primeira dosagem. A janela de 30 dias será derivada da data da última coleta de sangue ou dosagem, o que for posterior, no estudo anterior ao Dia 1 do Período 1 do estudo atual.