Een single-dosis, gerandomiseerde, placebo- en actieve-controle, vier-weg, cross-over studie voor de evaluatie van het effect van tebipenem pivoxil hydrobromide (TBPM-PI-HBr) op de QT/QTc-intervallen bij volwassen gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

1. Gezond, volwassen, man of vrouw, 18 t/m 65 jaar, bij screening.
2. Continue niet-roker die gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosering en tijdens het onderzoek geen nicotinebevattende producten heeft gebruikt, op basis van zelfrapportage door de proefpersoon.
3. Body mass index (BMI) ≥ 18,0 en ≤ 32,0 kg/m2 bij screening.
4. Medisch gezond zonder klinisch significante medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumprofielen, vitale functies of ECG's, zoals beoordeeld door de PI of aangewezen persoon.

5. Geen klinisch significante geschiedenis of aanwezigheid van ECG-bevindingen zoals beoordeeld door de PI of gekwalificeerde aangewezen persoon bij screening en voorafgaand aan dosering van Periode 1, inclusief elk criterium zoals hieronder vermeld:

   1. Normaal sinusritme (hartslag tussen 50 en 100 slagen per minuut);
   2. QTcF-interval (Fridericia's correctie op het QT-interval) ≤ 450 msec;
   3. QRS-interval < 110 msec;
   4. PR-interval < 220 msec.

6. Voor een vrouw in de vruchtbare leeftijd: ofwel seksueel inactief zijn (abstinent als levensstijl) gedurende 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosering en tijdens het onderzoek, ofwel een van de volgende aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken:

   • niet-hormoonafgevend spiraaltje gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosering en tijdens het onderzoek.
   • chirurgische sterilisatie van de partner (vasectomie gedurende minimaal 4 maanden voorafgaand aan de eerste dosering). Bovendien zullen vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, worden geadviseerd om gedurende ten minste 28 dagen na de laatste dosis seksueel inactief te blijven of dezelfde anticonceptiemethode te gebruiken.

7. Voor een vrouw die niet zwanger kan worden: moet ten minste 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosering een van de volgende sterilisatieprocedures hebben ondergaan:

   • hysteroscopische sterilisatie (met bevestiging van het succes van de procedure met hystosalpingogram);
   • bilaterale tubaligatie of bilaterale salpingectomie;
   • hysterectomie;
   • bilaterale ovariëctomie;

   of postmenopauzaal zijn met amenorroe gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de eerste dosering en serumspiegels van follikelstimulerend hormoon (FSH) hebben die overeenkomen met de postmenopauzale status.

8. Een mannelijke proefpersoon zonder vasectomie moet ermee instemmen een condoom met zaaddodend middel te gebruiken of zich te onthouden van geslachtsgemeenschap tijdens het onderzoek tot 90 dagen na de laatste dosering.

   (Er zijn geen beperkingen vereist voor een man die een vasectomie heeft ondergaan, op voorwaarde dat zijn vasectomie 4 maanden of langer voorafgaand aan de eerste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel is uitgevoerd. Een man die minder dan 4 maanden voorafgaand aan de eerste dosering in het onderzoek een vasectomie heeft ondergaan, moet dezelfde beperkingen volgen als een niet-gevasectomiseerde man).

9. Als man, moet ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf de eerste dosering tot 90 dagen na de laatste dosering.
10. Begrijpt de onderzoeksprocedures in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en is bereid en in staat om het protocol na te leven.

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen mogen niet voor het onderzoek worden ingeschreven als ze aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Is mentaal of juridisch gehandicapt of heeft aanzienlijke emotionele problemen op het moment van het screeningsbezoek of wordt verwacht tijdens de uitvoering van het onderzoek.
2. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante medische of psychiatrische aandoening of ziekte naar de mening van de PI of aangewezen persoon.
3. Geschiedenis van een ziekte die, naar de mening van de PI of aangewezen persoon, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren of een extra risico voor de proefpersoon zou kunnen vormen door hun deelname aan het onderzoek.
4. Geschiedenis of aanwezigheid van alcoholisme of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar voorafgaand aan de eerste dosering.
5. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van overgevoeligheid of idiosyncratische reactie op de onderzoeksgeneesmiddel(en) of verwante verbindingen (vooral gevoeligheid voor fluorchinolon-, carbapenem-, penicilline- en cefalosporine-antibiotica).

6. Geschiedenis of aanwezigheid van een van de volgende, klinisch significant geacht door de PI of aangewezen persoon:

   1. Ventriculair pre-excitatiesyndroom (Wolff-Parkinson White-syndroom);
   2. Aritmie of voorgeschiedenis van aritmie die medische tussenkomst vereist;
   3. Risicofactoren voor Torsade de Pointes (bijv. hartfalen, cardiomyopathie of familiegeschiedenis van Long QT-syndroom);
   4. Sick-sinussyndroom, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok, myocardinfarct, longcongestie, symptomatische of significante hartritmestoornissen, verlengd QTcF-interval of geleidingsafwijkingen.
7. Allergie voor ECG-elektrodepleisters, pleisters, zelfklevend verband of medische tape.
8. Geschiedenis van epilepsie of toevallen.
9. Geschiedenis van een bekende afwijking van het genetisch metabolisme geassocieerd met carnitinedeficiëntie (bijv. carnitinetransporterdefect, methylmalonzuuracidurie, propionzuuracidemie).
10. Vrouwelijke proefpersonen met een positieve zwangerschapstest of die borstvoeding geven.
11. Positieve drugs- of alcoholresultaten in urine bij screening of eerste check-in.
12. Positieve resultaten bij screening op humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus (HCV).
13. Zittende bloeddruk is lager dan 90/40 mmHg of hoger dan 140/90 mmHg bij screening.
14. Zittende hartslag is lager dan 40 slagen per minuut of hoger dan 99 slagen per minuut bij screening.
15. Geschatte creatinineklaring

16. Niet in staat om af te zien van of te anticiperen op het gebruik van de volgende geneesmiddelen vanaf 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosering en gedurende de hele studie:

    • Elk medicijn, inclusief voorgeschreven en niet-voorgeschreven medicijnen, kruidenremedies of vitaminesupplementen. Na de eerste dosering kan paracetamol (tot 2 g per 24 uur) worden toegediend naar goeddunken van de PI of aangewezen persoon.
    • Alle maagzuurverlagende medicijnen, inclusief maar niet beperkt tot protonpompremmers (bijv. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol), histamine-2-receptorantagonisten (bijv. nizatidine, famotidine, cimetidine, ranitidine) en antacida (bijv. Alka-Seltzer , Magnesia-melk, Amphojel, Gelusil, Maalox, Mylanta, Rolaids, Pepto-Bismol).
    • Valproïnezuur of natriumvalproaatnatrium.
    • Probenecide.
17. Heeft een dieet gevolgd dat onverenigbaar was met het dieet tijdens het onderzoek, naar de mening van de PI of aangewezen persoon, binnen de 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosering en gedurende het hele onderzoek.
18. Donatie van bloed of significant bloedverlies binnen 56 dagen voorafgaand aan de eerste dosering.
19. Plasmadonatie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosering.
20. Deelname aan een ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosering. Het tijdsbestek van 30 dagen wordt afgeleid van de datum van de laatste bloedafname of -dosering, afhankelijk van wat later is, in het vorige onderzoek tot dag 1 van periode 1 van het huidige onderzoek.