Studie jednorázové dávky DS-3201b u účastníků s poruchou funkce jater

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy ve věku 18 až 75 let (včetně), s indexem tělesné hmotnosti (BMI) 18 kg/m^2 až 40 kg/m^2 (včetně) a tělesnou hmotností mezi 50 kg a 120 kg ( včetně) na Screeningu.
• Účastnice, které nemají potenciál nést děti, musí být:
• Chirurgicky sterilní (tj. bilaterální podvázání vejcovodů nebo odstranění obou vaječníků a/nebo dělohy alespoň 6 měsíců před podáním dávky nebo Essure® s hysterosalpingogramem [dokumentace k potvrzení okluze vejcovodu 12 týdnů [týden] po výkonu]).
• Přirozeně postmenopauzální (spontánní ukončení menstruace) po dobu nejméně 24 po sobě jdoucích měsíců před podáním, potvrzeno testováním folikuly stimulujícího hormonu (FSH) nebo estradiolu.
• Ženy ve fertilním věku s vhodnými prostředky hormonální a nehormonální nebo bariérové ​​antikoncepční metody; všechny účastnice musí mít negativní těhotenský test při Screeningu a Check-in. Účastnice musí minimálně 1 měsíc před screeningem používat vhodnou antikoncepci. Přijatelné prostředky antikoncepčních metod zahrnují sexuální abstinenci, vazektomii mužského partnera, nitroděložní tělísko, bariérové ​​metody, jako je ženský kondom, bránice nebo cervikální čepice, spermicid, hormonální antikoncepce nebo jakákoli kombinace výše uvedených. Účastnice, které se normálně zdržují sexuální aktivity, mohou být přijaty za předpokladu, že souhlasí s použitím kondomu a spermicidu, pokud by se staly sexuálně aktivní kdykoli během studie a po dobu 90 dnů po dávce. Mužští partneři by také měli být informováni, aby během tohoto období studie používali kondom. Účastníci s poruchou funkce jater by se měli poradit s lékařem primární péče o použití jakékoli možnosti perorální antikoncepce (např. zda by lékař povolil kombinaci hormonální antikoncepce a bariérové ​​antikoncepční metody).
• Mužští účastníci musí souhlasit s používáním kondomu a spermicidu během pohlavního styku do 90 dnů po dávce nebo musí mít vazektomii a musí být ochotni darovat sperma do 90 dnů po dávce. Partnerky mužských účastníků by měly být během této doby informovány o další bariérové ​​antikoncepci a mohou používat bariérové ​​a/nebo hormonální antikoncepční metody za podmínek popsaných níže. Účastníci s poruchou funkce jater by se měli poradit s lékařem primární péče o možnostech hormonální antikoncepce pro svého partnera. Účastníci by měli pro sebe a svého partnera používat jak hormonální, tak bariérovou metodu antikoncepce.
• Účastníci musí souhlasit s tím, že se zdrží darování krve 56 dní před screeningem, plazmy od 2 týdnů před screeningem a krevních destiček od 6 týdnů před screeningem. Účastníci musí také souhlasit s tím, že se zdrží darování krve do 56 dnů po ukončení studie.
• Všichni účastníci musí být ochotni zdržet se konzumace grapefruitu/grapefruitové šťávy, sevillských pomerančů a granátových jablek/džusu z granátových jablek 10 dní před podáním studovaného léku v den 1 až do konce studie.

• Účastníci s poruchou funkce jater musí mít:

  1. Zdokumentovaná anamnéza chronického onemocnění jater diagnostikovaného ultrasonografií, počítačovou tomografií, jaterní biopsií nebo zobrazením magnetickou rezonancí nebo anamnéza chronické (> 6 měsíců) infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV).

  2. Poškození jater podle klasifikace NCI-ODWG 2

     Mírná porucha funkce jater hodnocená podle:

     • Celkový bilirubin (Tbil) ≤horní hranice normy (ULN) a AST >ULN, popř.
     • Tbil >1 až 1,5 × ULN (ne v důsledku Gilbertova syndromu)

     NEBO

     Středně těžká porucha funkce jater hodnocená:

     • Tbil > 1,5 až 3 × ULN (ne v důsledku Gilbertova syndromu)
  3. Nálezy fyzikálního vyšetření, které jsou normální nebo klinicky nevýznamné, a klinická laboratorní hodnocení s normálními limity nebo klinicky nevýznamnými odchylkami, s výjimkou nálezů, které podle názoru zkoušejícího odpovídají postižení jater účastníka
  4. Klinická stabilita podle názoru zkoušejícího. Žádné známky aktivní HBV a/nebo nové nebo akutní HCV infekce během předchozích 6 měsíců.
• Odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) ≥60 ml/min podle Cockcroft-Gaultovy rovnice při screeningu a kontrole

Kritéria vyloučení:

• Klinicky relevantní abnormální anamnéza, fyzikální nálezy, elektrokardiogram nebo laboratorní hodnoty při screeningovém hodnocení, které by mohly narušit cíle studie nebo bezpečnost účastníka
• Účastníci s primární biliární cirhózou nebo primární sklerotizující cholangitidou
• Účastníci s anamnézou Gilbertova syndromu
• Užívání jakýchkoli léků nebo látek, o kterých je známo, že jsou středně silnými/silnými inhibitory nebo induktory enzymů CYP3A4 a 3A5 nebo inhibitorů P-glykoproteinu (P-gp) během 14 dnů nebo 5 poločasů, je-li známo, léků nebo látek, podle toho, co je větší, před podáním studovaného léku
• Příjem jakékoli předepsané nebo volně prodejné (OTC) systémové, rostlinné (včetně třezalky tečkované) nebo topické medikace do 14 dnů od podání studovaného léčiva nebo jakékoli očekávání, že bude vyžadovat použití takového léčiva během účasti ve studii, je zakázáno.
• Přítomnost nebo anamnéza klinicky závažné nežádoucí reakce na jakýkoli lék
• Anamnéza operace žaludku nebo střeva nebo resekce, která by potenciálně změnila absorpci a/nebo vylučování perorálně podávaných léků (s výjimkou apendektomie, opravy kýly a/nebo cholecystektomie)
• Anamnéza jakékoli rakoviny, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže nebo resekované nemetastatické rakoviny bez známek onemocnění akceptovanými lékařským monitorem zkoušejícího a sponzora
• Pozitivní screening na zneužívání drog z testu na etanol v moči (pokud lék není lékařsky předepsán licencovaným poskytovatelem zdravotní péče) nebo dechového testu na alkohol při screeningu nebo při check-inu v den -2 nebo účastník, který nebude souhlasit s kouřením ≤ 10 cigaret nebo ekvivalent denně od screeningu až po registraci a nelze jej omezit na ≤ 5 cigaret denně a po dobu 6 hodin po dávce během doby pobytu v klinické jednotce
• Současné užívání léků, o kterých je známo, že ovlivňují eliminaci sérového kreatininu (např. trimethoprim nebo cimetidin) a inhibitorů renální tubulární sekrece (např. probenecid) během 14 dnů nebo 5 poločasů, je-li známo, léků, podle toho, která hodnota je vyšší, před podáním studovaného léku
• Anamnéza nebo přítomnost abnormálního elektrokardiogramu, který je podle názoru zkoušejícího klinicky významný, a/nebo QT interval korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiova vzorce ≥450 milisekund (ms) a ≥470 ms pro zdravého muže a ženy, v daném pořadí, a >500 ms pro subjekty s poruchou funkce jater při screeningu
• Konzumace nápojů obsahujících alkohol a kofein do 72 hodin před check-inem a během porodu
• Mírné až těžké požívání alkoholu v anamnéze definované jako konzumace více než 28 jednotek alkoholu týdně u mužů nebo 14 jednotek alkoholu týdně u žen, kde 1 jednotka alkoholu odpovídá půl litru piva, 4 unce (oz) víno nebo 1 unci lihovin nebo významná historie alkoholismu nebo zneužívání drog/chemikálií za poslední 2 roky
• Pozitivní sérologie na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a HCV (zdraví účastníci), imunoglobulin M viru hepatitidy A (HAV) nebo virus proti lidské imunodeficienci (HIV) typu 1 a typu 2 (účastníci)
• Ztráta více než 450 ml krve během 3 měsíců před zkouškou (např. jako dárce krve)
• Současná registrace do nebo ještě neukončila alespoň 30 dnů nebo 5 eliminačních poločasů, podle toho, co je delší, od obdržení zkoumaného zařízení nebo produktu nebo od obdržení jiných zkoumaných látek do 30 dnů od DS-3201b
• Podle názoru zkoušejícího v anamnéze klinicky významné onemocnění během 4 týdnů před podáním studovaného léku
• Ženy ve fertilním věku bez řádné nehormonální nebo bariérové ​​antikoncepce a ženy, které jsou těhotné nebo kojící. Muži a ženy mohou být ze studie vyloučeni, pokud primární výzkumník na místě zakáže specifické metody antikoncepce, které používají.
• Zahájení jakékoli nové medikace nebo jakékoli změny aktuální dávky během 14 dnů před podáním studovaného léčiva s výjimkou schválených perorálních kontraceptiv

Další kritéria vyloučení pro zdravé účastníky se shodou:

• Jakákoli klinicky relevantní abnormalita zjištěná při fyzikálním vyšetření, elektrokardiogramu, vitálních funkcích nebo laboratorních testech při screeningu
• Výsledky testů jaterních funkcí (aspartátaminotransferáza [AST], alaninaminotransferáza [ALT], alkalická fosfatáza (ALP) jaterního původu, gama glutamyltransferáza [GGT] a celkový bilirubin [TBil]) nad ULN při screeningu a během zápisu v den - 2 jsou vylučující. Pokud jsou hladiny transamináz >2 × ULN při screeningu, účastník bude vyloučen a nebude možné jej znovu vyšetřit

Další kritéria vyloučení pro účastníky s poruchou funkce jater:

• Účastníci s aktivní encefalopatií ve stadiu 3 nebo 4
• Kolísající nebo rychle se zhoršující jaterní funkce, jak je indikováno nedávnou anamnézou nebo zhoršení klinických a/nebo laboratorních známek jaterního poškození podle posouzení zkoušejícího
• Účastníci se známou portální hypertenzí a/nebo měli provedené shuntování