Studie av enkeltdose DS-3201b hos deltakere med nedsatt leverfunksjon

Inklusjonskriterier:

• Mannlige og kvinnelige deltakere i alderen 18 år til 75 år (inklusive), med en kroppsmasseindeks (BMI) på 18 kg/m^2 til 40 kg/m^2 (inkludert) og kroppsvekt mellom 50 kg og 120 kg ( inkluderende) på Screening.
• Kvinnelige deltakere som ikke er i fertil alder må være:
• Kirurgisk steril (dvs. bilateral tubal ligering eller fjerning av både eggstokker og/eller livmor minst 6 måneder før dosering, eller Essure® med hysterosalpingogram [dokumentasjon for å bekrefte tubal okklusjon 12 uker [wk] etter prosedyren]).
• Naturlig postmenopausal (spontan opphør av menstruasjon) i minst 24 måneder på rad før dosering, bekreftet ved follikkelstimulerende hormon (FSH) eller østradioltesting.
• Kvinnelige deltakere i fertil alder med riktige metoder for hormonelle og ikke-hormonelle eller barriereprevensjonsmetoder; alle kvinnelige deltakere må ha negative graviditetstester ved Screening og Innsjekk. Kvinnelige deltakere må bruke riktig prevensjon i minst 1 måned før screening. Akseptable metoder for prevensjonsmetoder inkluderer seksuell avholdenhet, vasektomi av mannlig partner, intrauterin enhet, barrieremetoder som kvinnelig kondom, diafragma eller livmorhalshette, sæddrepende middel, hormonelle prevensjonsmidler eller en kombinasjon av ovennevnte. Kvinnelige deltakere som normalt avstår fra seksuell aktivitet kan rekrutteres forutsatt at de samtykker i å bruke kondom og sæddrepende middel dersom de blir seksuelt aktive når som helst i løpet av studien og i 90 dager etter dose. Mannlige partnere bør også informeres om å bruke kondom i løpet av denne studieperioden. Deltakere med nedsatt leverfunksjon bør rådføre seg med sin primærlege om bruk av orale prevensjonsalternativer (vil legen f.eks. tillate en kombinasjon av hormonell prevensjon og barriereprevensjon).
• Mannlige deltakere må samtykke i å bruke kondom og sæddrepende middel under samleie inntil 90 dager etter dose eller må ha gjennomgått en vasektomi og må være villige til ikke å donere sæd før 90 dager etter dose. Kvinnelige partnere til mannlige deltakere bør informeres om ytterligere barriereprevensjon i løpet av denne tiden og kan bruke barriere- og/eller hormonelle prevensjonsmetoder under forholdene beskrevet nedenfor. Deltakere med nedsatt leverfunksjon bør rådføre seg med sin primærlege om hormonelle prevensjonsalternativer for partneren. Deltakerne bør bruke både hormonelle og barriereprevensjonsmetoder for seg selv og sin partner.
• Deltakerne må godta å avstå fra donasjon av blod fra 56 dager før screening, plasma fra 2 uker før screening og blodplater fra 6 uker før screening. Deltakerne må også godta å avstå fra donasjon av blod inntil 56 dager etter avsluttet studie.
• Alle deltakere må være villige til å avstå fra å innta grapefrukt/grapefruktjuice, Sevilla-appelsiner og granatepler/granateplejuice 10 dager før studiemedikamentet gis på dag 1 frem til slutten av studiet.

• Deltakere med nedsatt leverfunksjon må ha:

  1. Dokumentert historie med kronisk leversykdom diagnostisert ved ultralyd, computertomografi, leverbiopsi eller magnetisk resonansavbildning eller historie med kronisk (>6 måneder) hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon.

  2. Nedsatt leverfunksjon som vurdert av NCI-ODWG klassifisering 2

     Lett nedsatt leverfunksjon, vurdert av:

     • Total bilirubin (Tbil) ≤ øvre normalgrense (ULN) og AST >ULN, eller
     • Tbil >1 til 1,5 × ULN (ikke på grunn av Gilberts syndrom)

     ELLER

     Moderat nedsatt leverfunksjon vurdert av:

     • Tbil >1,5 til 3 × ULN (ikke på grunn av Gilberts syndrom)
  3. Fysiske undersøkelsesfunn som er normale eller ikke klinisk signifikante og kliniske laboratorieevalueringer med normale grenser eller ikke klinisk signifikante avvik, med unntak av funn som etter utrederens oppfatning stemmer overens med deltakerens nedsatte leverfunksjon
  4. Klinisk stabilitet etter etterforskerens mening. Ingen tegn på aktiv HBV og/eller ny eller akutt HCV-infeksjon i løpet av de foregående 6 månedene.
• Estimert kreatininclearance (CrCl) ≥60 mL/min ved Cockcroft-Gault-ligningen ved screening og innsjekking

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk relevant unormal historie, fysiske funn, elektrokardiogram eller laboratorieverdier ved screeningsvurderingen som kan forstyrre målene for studien eller deltakerens sikkerhet
• Deltakere med primær biliær cirrhose eller primær skleroserende kolangitt
• Deltakere med historie med Gilberts syndrom
• Bruk av legemidler eller stoffer som er kjent for å være moderate/sterke hemmere eller indusere av CYP3A4- og 3A5-enzymer eller P-glykoprotein (P-gp)-hemmere innen 14 dager eller 5 halveringstider, hvis kjent, av legemidlene eller stoffene, avhengig av hva som er større, før studiemedisinadministrasjon
• Mottak av foreskrevet eller reseptfrie (OTC) systemiske, urte- (inkludert johannesurt) eller aktuelle medisiner innen 14 dager etter administrering av studiemedisin, eller enhver forventning om å kreve bruk av slike medisiner mens du deltar i studien er forbudt
• Tilstedeværelse eller historie med klinisk alvorlig bivirkning av ethvert medikament
• Historie med mage- eller tarmkirurgi eller reseksjon som potensielt ville endre absorpsjon og/eller utskillelse av oralt administrerte legemidler (med unntak av blindtarmsoperasjon, brokkreparasjon og/eller kolecystektomi)
• Historie om kreft, unntatt ikke-melanom hudkreft, eller reseksjonert ikke-metastatisk kreft uten tegn på sykdom akseptert av etterforskeren og sponsorens medisinske monitor
• En positiv misbrukstest fra en urinetanoltest (med mindre stoffet er medisinsk foreskrevet av en lisensiert helsepersonell) eller alkoholpustetest ved screening eller ved innsjekking på dag -2 eller en deltaker som ikke godtar å røyke ≤ 10 sigaretter eller tilsvarende per dag fra screening til innmelding, og kan ikke begrenses til ≤5 sigaretter per dag og i 6 timer etter dose under oppholdsperioden i den kliniske enheten
• Samtidig bruk av medisiner som er kjent for å påvirke eliminasjonen av serumkreatinin (f.eks. trimetoprim eller cimetidin) og hemmere av renal tubulær sekresjon (f.eks. probenecid) innen 14 dager eller 5 halveringstider, hvis kjent, av legemidlene, avhengig av hva som er størst, før studiet av legemiddeladministrasjon
• Anamnese eller tilstedeværelse av et unormalt elektrokardiogram, som etter etterforskerens mening er klinisk signifikant og/eller et QT-intervall korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel ≥450 millisekunder (ms) og ≥470 ms for henholdsvis friske mannlige og kvinnelige deltakere, og >500 ms for forsøkspersoner med nedsatt leverfunksjon ved screening
• Inntak av alkohol- og koffeinholdige drikker innen 72 timer før innsjekking og under innesperring
• Historie med moderat til tung alkoholbruk definert som inntak av mer enn 28 enheter alkohol per uke for menn eller 14 enheter alkohol per uke for kvinner, der 1 enhet alkohol tilsvarer en halv halvliter øl, 4 ounces (oz) av vin, eller 1 oz brennevin, eller betydelig historie med alkoholisme eller narkotika/kjemikalier i løpet av de siste 2 årene
• Positiv serologi for hepatitt B overflateantigen (HBsAg) og HCV (friske deltakere), hepatitt A-virus (HAV) immunoglobulin M eller anti-humant immunsviktvirus (HIV) Type 1 og Type 2 (deltakere)
• Tap av mer enn 450 ml blod i løpet av de 3 månedene før forsøket (f.eks. som blodgiver)
• Nåværende påmelding til eller har ennå ikke fullført minst 30 dager eller 5 eliminasjonshalveringstider, avhengig av hva som er lengst, siden mottak av en undersøkelsesenhet eller et produkt, eller mottak av andre undersøkelsesmidler innen 30 dager etter DS-3201b
• Etter etterforskerens mening, historie med en klinisk signifikant sykdom innen 4 uker før administrering av studiemedisin
• Kvinner i fertil alder uten skikkelige ikke-hormonelle eller barriereprevensjonstiltak og kvinner som er gravide eller ammer. Mannlige og kvinnelige deltakere kan bli ekskludert fra studien hvis primærforskeren på stedet forbyr spesifikke prevensjonsmetoder de bruker.
• Start av ny medisin eller endringer i en gjeldende dosering innen 14 dager før studielegemiddeladministrasjon, unntatt godkjente orale prevensjonsmidler

Ytterligere eksklusjonskriterier for matchede friske deltakere:

• Enhver klinisk relevant abnormitet identifisert ved fysisk undersøkelse, elektrokardiogram, vitale tegn eller laboratorietester ved screening
• Leverfunksjon (aspartataminotransferase [AST], alaninaminotransferase [ALT], alkalisk fosfatase (ALP) av leveropprinnelse, gammaglutamyltransferase [GGT] og total bilirubin [TBil]) testresultater over ULN ved screening og under registrering på dag - 2 er ekskluderende. Hvis transaminasenivåer er >2 × ULN ved screening, vil deltakeren bli ekskludert og kan ikke screenes på nytt

Ytterligere eksklusjonskriterier for deltakere med nedsatt leverfunksjon:

• Deltakere med aktiv stadium 3 eller stadium 4 encefalopati
• Fluktuerende eller raskt forverret leverfunksjon som indikert av nyere historie eller forverring av kliniske og/eller laboratorietegn på nedsatt leverfunksjon som bedømt av utforskeren
• Deltakere med kjent portalhypertensjon og/eller fikk utført shuntingsprosedyrer