Estudo de dose única DS-3201b em participantes com insuficiência hepática

Critério de inclusão:

• Participantes masculinos e femininos de 18 a 75 anos (inclusive), com índice de massa corporal (IMC) de 18 kg/m^2 a 40 kg/m^2 (inclusive) e peso corporal entre 50 kg e 120 kg ( inclusive) na Triagem.
• Participantes do sexo feminino que não têm potencial para engravidar devem:
• Cirurgicamente estéril (isto é, laqueadura tubária bilateral ou remoção de ambos os ovários e/ou útero pelo menos 6 meses antes da dosagem, ou Essure® com histerossalpingografia [documentação para confirmar a oclusão tubária 12 semanas [sem] após o procedimento]).
• Naturalmente pós-menopáusica (interrupção espontânea da menstruação) por pelo menos 24 meses consecutivos antes da administração, confirmada por teste de hormônio folículo estimulante (FSH) ou estradiol.
• Participantes do sexo feminino em idade fértil com meios adequados de métodos contraceptivos hormonais e não hormonais ou de barreira; todas as participantes do sexo feminino devem ter testes de gravidez negativos na Triagem e Check-in. As participantes do sexo feminino devem estar usando meios contraceptivos adequados por pelo menos 1 mês antes da triagem. Meios aceitáveis ​​de métodos anticoncepcionais incluem abstinência sexual, vasectomia de parceiro masculino, dispositivo intrauterino, métodos de barreira como preservativo feminino, diafragma ou capuz cervical, espermicida, contraceptivos hormonais ou qualquer combinação dos anteriores. Participantes do sexo feminino que normalmente se abstêm de atividade sexual podem ser recrutadas desde que concordem em usar preservativo e espermicida caso se tornem sexualmente ativas a qualquer momento durante o estudo e por 90 dias após a dose. Os parceiros masculinos também devem ser informados para usar preservativo durante este período de estudo. As participantes com insuficiência hepática devem consultar seu médico de cuidados primários sobre o uso de qualquer opção de contraceptivo oral (por exemplo, uma combinação de contracepção hormonal e métodos contraceptivos de barreira seria permitida pelo médico).
• Os participantes do sexo masculino devem concordar em usar preservativo e espermicida durante a relação sexual até 90 dias após a dose ou devem ter feito vasectomia e devem estar dispostos a não doar esperma até 90 dias após a dose. As parceiras de participantes do sexo masculino devem ser informadas sobre contraceptivos de barreira adicionais durante esse período e podem usar métodos contraceptivos de barreira e/ou hormonais nas condições descritas abaixo. Os participantes com insuficiência hepática devem consultar seu médico de cuidados primários sobre as opções de contraceptivos hormonais para seus parceiros. Os participantes devem usar métodos contraceptivos hormonais e de barreira para si e para seus parceiros.
• Os participantes devem concordar em abster-se de doar sangue a partir de 56 dias antes da triagem, plasma de 2 semanas antes da triagem e plaquetas de 6 semanas antes da triagem. Os participantes também devem concordar em abster-se de doar sangue até 56 dias após o término do estudo.
• Todos os participantes devem estar dispostos a abster-se de consumir toranja/suco de toranja, laranjas de Sevilha e romãs/suco de romã 10 dias antes do medicamento do estudo ser administrado no Dia 1 até o Fim do Estudo.

• Os participantes com insuficiência hepática devem ter:

  1. História documentada de doença hepática crônica diagnosticada por ultrassonografia, tomografia computadorizada, biópsia hepática ou ressonância magnética ou história de infecção crônica (>6 meses) pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV).

  2. Insuficiência hepática avaliada pela classificação NCI-ODWG 2

     Insuficiência hepática leve avaliada por:

     • Bilirrubina total (Tbil) ≤ limite superior do normal (LSN) e AST > LSN, ou
     • Tbil >1 a 1,5 × LSN (não devido à síndrome de Gilbert)

     OU

     Insuficiência hepática moderada avaliada por:

     • Tbil >1,5 a 3 × LSN (não devido à síndrome de Gilbert)
  3. Achados do exame físico normais ou não clinicamente significativos e avaliações laboratoriais clínicas com limites normais ou desvios clinicamente não significativos, com exceção dos achados que, na opinião do investigador, são consistentes com a insuficiência hepática do participante
  4. Estabilidade clínica na opinião do investigador. Nenhuma evidência de HBV ativo e/ou infecção nova ou aguda por HCV nos últimos 6 meses.
• Depuração estimada de creatinina (CrCl) ≥60 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault na triagem e check-in

Critério de exclusão:

• História anormal clinicamente relevante, achados físicos, eletrocardiograma ou valores laboratoriais na avaliação de triagem que possam interferir nos objetivos do estudo ou na segurança do participante
• Participantes com cirrose biliar primária ou colangite esclerosante primária
• Participantes com histórico de síndrome de Gilbert
• Uso de quaisquer drogas ou substâncias conhecidas por serem inibidores ou indutores moderados/fortes das enzimas CYP3A4 e 3A5 ou inibidores da glicoproteína P (P-gp) dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas, se conhecidas, das drogas ou substâncias, o que for maior, antes da administração do medicamento do estudo
• É proibido o recebimento de qualquer medicação sistêmica, à base de plantas (incluindo erva de São João) ou tópica prescrita ou de venda livre (OTC) dentro de 14 dias após a administração da droga do estudo, ou qualquer expectativa de exigir o uso de tal medicação durante a participação no estudo
• Presença ou história de reação adversa clinicamente grave a qualquer medicamento
• História de cirurgia ou ressecção estomacal ou intestinal que poderia potencialmente alterar a absorção e/ou excreção de medicamentos administrados por via oral (com exceção de apendicectomia, correção de hérnia e/ou colecistectomia)
• História de qualquer câncer, exceto câncer de pele não melanoma ou câncer não metastático ressecado sem evidência de doença aceita pelo investigador e pelo monitor médico do patrocinador
• Uma triagem positiva de drogas de abuso a partir de um teste de etanol na urina (a menos que a droga seja prescrita por um profissional de saúde licenciado) ou teste de bafômetro de álcool na triagem ou no check-in no dia -2 ou um participante que não concorda em fumar ≤ 10 cigarros ou equivalente por dia desde a triagem até a inscrição, e não pode ser restrito a ≤ 5 cigarros por dia e por 6 horas após a dose durante o período de residência na unidade clínica
• Uso concomitante de medicamentos conhecidos por afetar a eliminação da creatinina sérica (por exemplo, trimetoprima ou cimetidina) e inibidores da secreção tubular renal (por exemplo, probenecida) em 14 dias ou 5 meias-vidas, se conhecidas, das drogas, o que for maior, antes da administração do medicamento do estudo
• História ou presença de um eletrocardiograma anormal, que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo e/ou um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia ≥450 milissegundos (ms) e ≥470 ms para participantes saudáveis ​​do sexo masculino e feminino, respectivamente, e > 500 ms para indivíduos com insuficiência hepática na triagem
• Consumo de bebidas que contenham álcool e cafeína nas 72 horas anteriores ao Check-in e durante o confinamento
• História de uso moderado a pesado de álcool definido como consumo de mais de 28 unidades de álcool por semana para homens ou 14 unidades de álcool por semana para mulheres, onde 1 unidade de álcool equivale a meio litro de cerveja, 4 onças (oz) de vinho, ou 1 onça de destilados, ou histórico significativo de alcoolismo ou abuso de drogas/produtos químicos nos últimos 2 anos
• Sorologia positiva para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e HCV (participantes saudáveis), imunoglobulina M do vírus da hepatite A (HAV) ou anti-vírus da imunodeficiência humana (HIV) tipo 1 e tipo 2 (participantes)
• Perda de mais de 450 mL de sangue durante os 3 meses anteriores ao ensaio (por exemplo, como doador de sangue)
• Inscrição atual ou ainda não completou pelo menos 30 dias ou 5 meias-vidas de eliminação, o que for mais longo, desde o recebimento de um dispositivo ou produto experimental ou recebimento de outros agentes experimentais dentro de 30 dias do DS-3201b
• Na opinião do investigador, história de uma doença clinicamente significativa dentro de 4 semanas antes da administração do medicamento do estudo
• Mulheres com potencial para engravidar sem medidas anticoncepcionais não hormonais ou de barreira adequadas e mulheres grávidas ou amamentando. Os participantes masculinos e femininos podem ser excluídos do estudo se o investigador principal no local proibir métodos específicos de contracepção que estejam usando.
• Início de qualquer novo medicamento ou qualquer alteração na dosagem atual dentro de 14 dias antes da administração do medicamento em estudo, excluindo contraceptivos orais aprovados

Critérios de Exclusão Adicionais para Participantes Saudáveis ​​Correspondidos:

• Qualquer anormalidade clinicamente relevante identificada no exame físico, eletrocardiograma, sinais vitais ou exames laboratoriais na Triagem
• Função hepática (aspartato aminotransferase [AST], alanina aminotransferase [ALT], fosfatase alcalina (ALP) de origem hepática, gama glutamiltransferase [GGT] e bilirrubina total [TBil]) resultados de teste acima do LSN na triagem e durante a inscrição no dia - 2 são excludentes. Se os níveis de transaminase forem > 2 × ULN na triagem, o participante será excluído e não poderá ser rastreado novamente

Critérios de Exclusão Adicionais para Participantes com Insuficiência Hepática:

• Participantes com encefalopatia ativa em estágio 3 ou estágio 4
• Flutuação ou deterioração rápida da função hepática, conforme indicado pela história recente ou piora dos sinais clínicos e/ou laboratoriais de insuficiência hepática, conforme julgado pelo investigador
• Participantes com hipertensão portal conhecida e/ou procedimentos de shunt realizados