Estudio de dosis única de DS-3201b en participantes con insuficiencia hepática

Criterios de inclusión:

• Participantes masculinos y femeninos de 18 años a 75 años de edad (inclusive), con un índice de masa corporal (IMC) de 18 kg/m^2 a 40 kg/m^2 (inclusive) y peso corporal entre 50 kg y 120 kg ( inclusive) en la proyección.
• Las participantes femeninas que no están en edad fértil deben ser:
• Quirúrgicamente estéril (es decir, ligadura de trompas bilateral o extirpación de ambos ovarios y/o útero al menos 6 meses antes de la dosificación, o Essure® con histerosalpingografía [documentación para confirmar la oclusión de trompas 12 semanas [semanas] después del procedimiento]).
• Naturalmente posmenopáusica (cese espontáneo de la menstruación) durante al menos 24 meses consecutivos antes de la dosificación, confirmado por la hormona estimulante del folículo (FSH) o la prueba de estradiol.
• Mujeres participantes en edad fértil con medios apropiados de métodos anticonceptivos hormonales y no hormonales o de barrera; todas las participantes femeninas deben tener pruebas de embarazo negativas en la selección y el registro. Las participantes femeninas deben estar usando métodos anticonceptivos adecuados durante al menos 1 mes antes de la selección. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen la abstinencia sexual, la vasectomía de la pareja masculina, el dispositivo intrauterino, los métodos de barrera como el condón femenino, el diafragma o el capuchón cervical, el espermicida, los anticonceptivos hormonales o cualquier combinación de los anteriores. Las participantes femeninas que normalmente se abstienen de la actividad sexual pueden ser reclutadas siempre que acepten usar un condón y espermicida en caso de que se vuelvan sexualmente activas en cualquier momento durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la dosis. También se debe informar a las parejas masculinas sobre el uso de un condón durante este período de estudio. Los participantes con insuficiencia hepática deben consultar con su médico de atención primaria sobre el uso de cualquier opción de anticonceptivo oral (p. ej., si el médico permitiría una combinación de anticonceptivos hormonales y métodos anticonceptivos de barrera).
• Los participantes masculinos deben aceptar usar un condón y espermicida durante las relaciones sexuales hasta 90 días después de la dosis o deben haberse sometido a una vasectomía y deben estar dispuestos a no donar esperma hasta 90 días después de la dosis. Las parejas femeninas de los participantes masculinos deben ser informadas sobre anticonceptivos de barrera adicionales durante este tiempo y pueden usar métodos anticonceptivos de barrera u hormonales en las condiciones que se describen a continuación. Los participantes con insuficiencia hepática deben consultar con su médico de atención primaria sobre las opciones de anticonceptivos hormonales para su pareja. Los participantes deben usar métodos anticonceptivos hormonales y de barrera para ellos y su pareja.
• Los participantes deben aceptar abstenerse de donar sangre desde 56 días antes de la Selección, plasma desde 2 semanas antes de la Selección y plaquetas desde 6 semanas antes de la Selección. Los participantes también deben aceptar abstenerse de donar sangre hasta 56 días después del final del estudio.
• Todos los participantes deben estar dispuestos a abstenerse de consumir toronja/jugo de toronja, naranjas de Sevilla y granadas/jugo de granada 10 días antes de que se administre el fármaco del estudio el día 1 hasta el final del estudio.

• Los participantes con insuficiencia hepática deben tener:

  1. Antecedentes documentados de enfermedad hepática crónica diagnosticada mediante ultrasonografía, tomografía computarizada, biopsia hepática o resonancia magnética o antecedentes de infección crónica (>6 meses) por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC).

  2. Insuficiencia hepática evaluada según la clasificación 2 del NCI-ODWG

     Insuficiencia hepática leve evaluada por:

     • Bilirrubina total (Tbil) ≤límite superior de lo normal (LSN) y AST >LSN, o
     • Tbil >1 a 1,5 × ULN (no debido al síndrome de Gilbert)

     O

     Insuficiencia hepática moderada evaluada por:

     • Tbil >1.5 a 3 × ULN (no debido al síndrome de Gilbert)
  3. Hallazgos del examen físico que sean normales o no clínicamente significativos y evaluaciones de laboratorio clínico con límites normales o desviaciones clínicamente no significativas, con excepción de los hallazgos que, en opinión del investigador, sean compatibles con la insuficiencia hepática del participante.
  4. Estabilidad clínica a juicio del investigador. Sin evidencia de VHB activo y/o infección por VHC nueva o aguda en los 6 meses anteriores.
• Depuración de creatinina estimada (CrCl) ≥60 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault en la selección y el registro

Criterio de exclusión:

• Historia clínicamente relevante, hallazgos físicos, electrocardiograma o valores de laboratorio en la evaluación de detección que podrían interferir con los objetivos del estudio o la seguridad del participante.
• Participantes con cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante primaria
• Participantes con antecedentes de síndrome de Gilbert
• Uso de cualquier fármaco o sustancia que se sabe que es un inhibidor o inductor moderado/fuerte de las enzimas CYP3A4 y 3A5 o inhibidores de la glicoproteína P (P-gp) dentro de los 14 días o 5 semividas, si se conoce, de los fármacos o sustancias, lo que sea mayor, antes de la administración del fármaco del estudio
• Está prohibido recibir cualquier medicamento sistémico, a base de hierbas (incluida la hierba de San Juan) o tópico recetado o de venta libre dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio, o cualquier expectativa de requerir el uso de dicho medicamento mientras participa en el estudio.
• Presencia o antecedentes de reacciones adversas clínicamente graves a cualquier fármaco
• Antecedentes de cirugía o resección estomacal o intestinal que podría alterar potencialmente la absorción y/o excreción de fármacos administrados por vía oral (con la excepción de apendicectomía, reparación de hernia y/o colecistectomía)
• Antecedentes de cualquier tipo de cáncer, excepto cáncer de piel no melanoma o cáncer no metastásico resecado sin evidencia de enfermedad aceptado por el monitor médico del investigador y patrocinador
• Un examen positivo de drogas de abuso de una prueba de etanol en orina (a menos que la droga sea recetada médicamente por un proveedor de atención médica autorizado) o una prueba de aliento con alcohol en la selección o en el registro el día -2 o un participante que no aceptará fumar ≤ 10 cigarrillos o equivalente por día desde la selección hasta la inscripción, y no puede restringirse a ≤5 cigarrillos por día y durante 6 horas después de la dosis durante su período de residencia en la unidad clínica
• El uso concomitante de medicamentos que se sabe que afectan la eliminación de la creatinina sérica (p. ej., trimetoprima o cimetidina) e inhibidores de la secreción tubular renal (p. ej., probenecid) dentro de los 14 días o 5 semividas, si se conoce, de los medicamentos, lo que sea mayor, antes de la administración del fármaco del estudio
• Antecedentes o presencia de un electrocardiograma anormal, que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo y/o un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia ≥450 milisegundos (ms) y ≥470 ms para participantes masculinos y femeninos sanos, respectivamente. y >500 ms para sujetos con insuficiencia hepática en la selección
• Consumo de bebidas que contengan alcohol y cafeína dentro de las 72 horas previas al Check-in y durante el confinamiento
• Antecedentes de consumo de alcohol de moderado a intenso definido como el consumo de más de 28 unidades de alcohol por semana para hombres o 14 unidades de alcohol por semana para mujeres, donde 1 unidad de alcohol equivale a media pinta de cerveza, 4 onzas (oz) de vino, o 1 onza de licor, o antecedentes significativos de alcoholismo o abuso de drogas/químicos en los últimos 2 años
• Serología positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y el VHC (participantes sanos), inmunoglobulina M del virus de la hepatitis A (VHA) o anti-virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tipo 1 y tipo 2 (participantes)
• Pérdida de más de 450 ml de sangre durante los 3 meses anteriores al ensayo (p. ej., como donante de sangre)
• Inscripción actual o aún no ha completado al menos 30 días o 5 vidas medias de eliminación, lo que sea más largo, desde que recibió un dispositivo o producto en investigación, o recibió otros agentes en investigación dentro de los 30 días de DS-3201b
• En opinión del investigador, antecedentes de una enfermedad clínicamente significativa dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio.
• Mujeres en edad fértil sin medidas anticonceptivas no hormonales o de barrera adecuadas y mujeres embarazadas o lactantes. Los participantes masculinos y femeninos pueden ser excluidos del estudio si el investigador principal en el sitio prohíbe los métodos anticonceptivos específicos que están usando.
• Inicio de cualquier medicamento nuevo o cualquier cambio en la dosis actual dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio, excluidos los anticonceptivos orales aprobados

Criterios de exclusión adicionales para participantes sanos emparejados:

• Cualquier anormalidad clínicamente relevante identificada en el examen físico, electrocardiograma, signos vitales o pruebas de laboratorio en la selección
• Resultados de las pruebas de función hepática (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], fosfatasa alcalina (ALP) de origen hepático, gamma glutamiltransferasa [GGT] y bilirrubina total [TBil]) por encima del ULN en la selección y durante la inscripción el día - 2 son excluyentes. Si los niveles de transaminasas son >2 × LSN en la selección, se excluirá al participante y no se le podrá volver a examinar

Criterios de exclusión adicionales para participantes con insuficiencia hepática:

• Participantes con encefalopatía activa en estadio 3 o estadio 4
• Función hepática fluctuante o que se deteriora rápidamente según lo indicado por antecedentes recientes o empeoramiento de signos clínicos y/o de laboratorio de insuficiencia hepática según lo juzgado por el investigador
• Participantes con hipertensión portal conocida y/o procedimientos de derivación realizados