Badanie pojedynczej dawki DS-3201b u uczestników z zaburzeniami czynności wątroby

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku od 18 do 75 lat (włącznie), o wskaźniku masy ciała (BMI) od 18 kg/m^2 do 40 kg/m^2 (włącznie) i masie ciała od 50 kg do 120 kg ( włącznie) na pokazach.
• Uczestniczki, które nie mogą zajść w ciążę, muszą być:
• Sterylne chirurgicznie (tj. obustronne podwiązanie jajowodów lub usunięcie obu jajników i/lub macicy co najmniej 6 miesięcy przed dawkowaniem lub Essure® z histerosalpingogramem [dokumentacja potwierdzająca niedrożność jajowodów 12 tygodni [tydzień] po zabiegu]).
• Naturalnie po menopauzie (spontaniczne ustanie miesiączki) przez co najmniej 24 kolejne miesiące przed dawkowaniem, potwierdzone badaniem hormonu folikulotropowego (FSH) lub estradiolu.
• uczestniczek w wieku rozrodczym stosujących odpowiednie środki antykoncepcji hormonalnej i niehormonalnej lub mechanicznej; wszystkie uczestniczki muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego i odprawy. Uczestniczki muszą stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym. Dopuszczalne metody antykoncepcji obejmują abstynencję seksualną, wazektomię partnera, wkładkę wewnątrzmaciczną, metody barierowe, takie jak prezerwatywa dla kobiet, diafragma lub kapturek naszyjkowy, środek plemnikobójczy, hormonalne środki antykoncepcyjne lub dowolna kombinacja powyższych. Uczestniczki, które zwykle powstrzymują się od aktywności seksualnej, mogą zostać zrekrutowane pod warunkiem, że zgodzą się na użycie prezerwatywy i środka plemnikobójczego, jeśli staną się aktywne seksualnie w dowolnym momencie podczas badania i przez 90 dni po podaniu dawki. Partnerów płci męskiej należy również poinformować o używaniu prezerwatyw w tym okresie badania. Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby powinni skonsultować się z lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej w sprawie stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych (np. czy połączenie antykoncepcji hormonalnej i barierowych metod antykoncepcji byłoby dozwolone przez lekarza).
• Uczestnicy płci męskiej muszą wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy i środka plemnikobójczego podczas stosunku płciowego do 90 dni po podaniu dawki lub muszą mieć wazektomię i muszą wyrazić wolę nieoddawania nasienia do 90 dni po podaniu dawki. Partnerki uczestników płci męskiej powinny zostać poinformowane o dodatkowych mechanicznych środkach antykoncepcyjnych w tym czasie i mogą stosować mechaniczne i/lub hormonalne metody antykoncepcji pod warunkami opisanymi poniżej. Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby powinni skonsultować się z lekarzem podstawowej opieki zdrowotnej w sprawie hormonalnych opcji antykoncepcyjnych dla swojej partnerki. Uczestniczki powinny stosować zarówno hormonalne, jak i mechaniczne metody antykoncepcji dla siebie i swojego partnera.
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania krwi od 56 dni przed badaniem przesiewowym, osocza od 2 tygodni przed badaniem przesiewowym i płytek krwi od 6 tygodnia przed badaniem przesiewowym. Uczestnicy muszą również wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania krwi do 56 dni po zakończeniu badania.
• Wszyscy uczestnicy muszą wyrazić gotowość do powstrzymania się od spożywania grejpfrutów/sok grejpfrutowych, pomarańczy Seville i granatów/sok z granatów 10 dni przed podaniem badanego leku w dniu 1. do końca badania.

• Uczestnicy z zaburzeniami czynności wątroby muszą posiadać:

  1. Udokumentowana historia przewlekłej choroby wątroby rozpoznanej za pomocą ultrasonografii, tomografii komputerowej, biopsji wątroby lub rezonansu magnetycznego lub historia przewlekłego (> 6 miesięcy) zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).

  2. Zaburzenia czynności wątroby oceniane według klasyfikacji NCI-ODWG 2

     Łagodna niewydolność wątroby oceniana na podstawie:

     • Bilirubina całkowita (Tbil) ≤górna granica normy (GGN) i AspAT >GGN lub
     • Tbil >1 do 1,5 × GGN (nie z powodu zespołu Gilberta)

     LUB

     Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby oceniane na podstawie:

     • Tbil >1,5 do 3 × GGN (nie z powodu zespołu Gilberta)
  3. Wyniki badania fizykalnego, które są prawidłowe lub nieistotne klinicznie, oraz kliniczne oceny laboratoryjne mieszczące się w granicach normy lub odchylenia nieistotne klinicznie, z wyjątkiem wyników, które w opinii badacza są zgodne z zaburzeniami czynności wątroby uczestnika
  4. Stabilność kliniczna w opinii badacza. Brak dowodów na aktywne zakażenie HBV i/lub nowe lub ostre zakażenie HCV w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Szacunkowy klirens kreatyniny (CrCl) ≥60 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta podczas badania przesiewowego i rejestracji

Kryteria wyłączenia:

• Klinicznie istotna nieprawidłowa historia, objawy fizyczne, elektrokardiogram lub wartości laboratoryjne podczas oceny przesiewowej, które mogą kolidować z celami badania lub bezpieczeństwem uczestnika
• Uczestnicy z pierwotną marskością żółciową lub pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych
• Uczestnicy z historią zespołu Gilberta
• Zażywanie jakichkolwiek leków lub substancji, o których wiadomo, że są umiarkowanymi/silnymi inhibitorami lub induktorami enzymów CYP3A4 i 3A5 lub inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, jeśli są znane, leków lub substancji, w zależności od tego, który z nich jest większe, przed podaniem badanego leku
• Przyjmowanie jakichkolwiek leków na receptę lub dostępnych bez recepty (OTC) ogólnoustrojowych, ziołowych (w tym dziurawca zwyczajnego) lub leków miejscowych w ciągu 14 dni od podania badanego leku lub jakiekolwiek oczekiwanie konieczności użycia takiego leku podczas udziału w badaniu jest zabronione
• Obecność lub historia ciężkich klinicznie działań niepożądanych na jakikolwiek lek
• Historia operacji lub resekcji żołądka lub jelit, które potencjalnie mogłyby zmienić wchłanianie i/lub wydalanie leków podawanych doustnie (z wyjątkiem wycięcia wyrostka robaczkowego, naprawy przepukliny i/lub cholecystektomii)
• Historia jakiegokolwiek nowotworu, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub wyciętego raka bez przerzutów bez dowodów choroby, zaakceptowana przez badacza i monitora medycznego sponsora
• Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w badaniu na zawartość etanolu w moczu (chyba, że ​​lek jest przepisany przez licencjonowanego pracownika służby zdrowia) lub alkoholu w wydychanym powietrzu podczas badania przesiewowego lub odprawy w dniu -2 lub uczestnika, który nie zgodzi się na palenie ≤ 10 papierosów lub ekwiwalentu dziennie od badania przesiewowego do rejestracji i nie można ograniczyć do ≤5 papierosów dziennie i przez 6 godzin po podaniu dawki w okresie pobytu w jednostce klinicznej
• Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że wpływają na eliminację kreatyniny z surowicy (np. trimetoprim lub cymetydyna) i inhibitorów wydzielania kanalikowego w nerkach (np. probenecyd) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, jeśli są znane, leków, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed podaniem badanego leku
• Historia lub obecność nieprawidłowego elektrokardiogramu, który w opinii badacza jest istotny klinicznie i/lub odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericia ≥450 milisekund (ms) i ≥470 ms odpowiednio dla zdrowych uczestników płci męskiej i żeńskiej, i >500 ms dla osób z zaburzeniami czynności wątroby podczas badania przesiewowego
• Spożywanie napojów zawierających alkohol i kofeinę w ciągu 72 godzin przed odprawą oraz w trakcie porodu
• Historia umiarkowanego lub intensywnego spożycia alkoholu definiowana jako spożywanie ponad 28 jednostek alkoholu tygodniowo dla mężczyzn lub 14 jednostek alkoholu tygodniowo dla kobiet, gdzie 1 jednostka alkoholu równa się pół litra piwa, 4 uncji (oz) wino lub 1 uncja wódki lub znacząca historia alkoholizmu lub nadużywania narkotyków/chemii w ciągu ostatnich 2 lat
• Pozytywny wynik serologiczny w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i HCV (zdrowi uczestnicy), immunoglobuliny M wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV) lub wirusa ludzkiego niedoboru odporności (HIV) typu 1 i typu 2 (uczestnicy)
• Utrata ponad 450 ml krwi w ciągu 3 miesięcy przed badaniem (np. jako dawca krwi)
• Bieżąca rejestracja lub nieukończenie co najmniej 30 dni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, od otrzymania badanego urządzenia lub produktu lub otrzymania innych środków badawczych w ciągu 30 dni od DS-3201b
• W opinii badacza historia klinicznie istotnej choroby w ciągu 4 tygodni przed podaniem badanego leku
• Kobiety w wieku rozrodczym bez odpowiednich niehormonalnych lub mechanicznych środków antykoncepcyjnych oraz kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej mogą zostać wykluczeni z badania, jeśli główny badacz w ośrodku zabroni określonych metod antykoncepcji, których używają.
• Rozpoczęcie stosowania jakiegokolwiek nowego leku lub zmiana dotychczasowego dawkowania w ciągu 14 dni przed podaniem badanego leku, z wyłączeniem zatwierdzonych doustnych środków antykoncepcyjnych

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla dopasowanych zdrowych uczestników:

• Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości stwierdzone podczas badania fizykalnego, elektrokardiogramu, parametrów życiowych lub testów laboratoryjnych podczas badania przesiewowego
• Wyniki badań czynności wątroby (aminotransferaza asparaginianowa [AST], aminotransferaza alaninowa [ALT], fosfataza alkaliczna (ALP) pochodzenia wątrobowego, gamma glutamylotransferaza [GGT] i bilirubina całkowita [TBil]) powyżej GGN podczas badania przesiewowego i podczas rejestracji w dniu - 2 są wykluczające. Jeśli poziomy transaminaz są >2 × ULN podczas badania przesiewowego, uczestnik zostanie wykluczony i nie będzie można go ponownie przebadać

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla uczestników z zaburzeniami czynności wątroby:

• Uczestnicy z aktywną encefalopatią stopnia 3 lub 4
• Zmienna lub szybko pogarszająca się czynność wątroby, wskazana na podstawie niedawnego wywiadu lub pogorszenie klinicznych i (lub) laboratoryjnych objawów niewydolności wątroby, w ocenie badacza
• Uczestnicy ze stwierdzonym nadciśnieniem wrotnym i/lub po wykonaniu zabiegów przetoki