Tutkimus kerta-annoksesta DS-3201b osallistujilla, joilla on maksan vajaatoiminta

Sisällyttämiskriteerit:

• Mies- ja naispuoliset osallistujat 18-75-vuotiaat (mukaan lukien), joiden painoindeksi (BMI) on 18 kg/m^2-40 kg/m^2 (mukaan lukien) ja paino 50-120 kg. mukaan lukien) näytöksessä.
• Naispuolisten osallistujien, jotka eivät ole raskaana, tulee olla:
• Kirurgisesti steriili (ts. molempien munanjohtimien ligaatio tai molempien munasarjojen ja/tai kohdun poistaminen vähintään 6 kuukautta ennen annostelua tai Essure® hysterosalpingogrammilla [dokumentaatio munanjohtimien tukkeutumisen vahvistamiseksi 12 viikkoa [vko] toimenpiteen jälkeen]).
• Luonnollisesti postmenopausaalinen (kuukautisten spontaani keskeytyminen) vähintään 24 peräkkäisen kuukauden ajan ennen annostelua, mikä on vahvistettu follikkelia stimuloivalla hormonilla (FSH) tai estradiolitestillä.
• Hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset osallistujat, joilla on asianmukaisia ​​hormonaalisia ja ei-hormonaalisia tai esteehkäisymenetelmiä; Kaikilla naispuolisilla osallistujilla on oltava negatiiviset raskaustestit seulonnassa ja sisäänkirjautumisen yhteydessä. Naispuolisten on käytettävä asianmukaista ehkäisyä vähintään kuukauden ajan ennen seulontaa. Hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä ovat seksuaalinen pidättäytyminen, miespuolisen kumppanin vasektomia, kohdunsisäinen laite, estemenetelmät, kuten naisten kondomi, pallea tai kohdunkaulan korkki, siittiöiden torjunta-aineet, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet tai mikä tahansa edellä mainittujen yhdistelmä. Naispuoliset osallistujat, jotka normaalisti pidättäytyvät seksuaalisesta toiminnasta, voidaan värvätä sillä edellytyksellä, että he suostuvat käyttämään kondomia ja siittiömyrkkyä, jos heistä tulee seksuaalisesti aktiivisia milloin tahansa tutkimuksen aikana ja 90 päivää annoksen jälkeen. Myös miespuolisia kumppaneita tulee neuvoa käyttämään kondomia tämän tutkimusjakson aikana. Osallistujien, joilla on maksan vajaatoiminta, tulee neuvotella ensihoidon lääkärinsä kanssa suun kautta otettavien ehkäisyvaihtoehtojen käytöstä (esim. salliiko lääkäri hormonaalisen ehkäisyn ja esteehkäisymenetelmien yhdistelmän).
• Miesosallistujien on suostuttava käyttämään kondomia ja siittiömyrkkyä yhdynnän aikana 90 päivään asti annoksen antamisesta tai heillä on oltava vasektomia ja heidän on oltava valmiita olemaan luovuttamatta siittiöitä ennen kuin 90 päivää annoksen jälkeen. Miespuolisten osallistujien naispuolisille osapuolille tulee kertoa lisäesteestä tänä aikana, ja he voivat käyttää este- ja/tai hormonaalisia ehkäisymenetelmiä alla kuvatuissa olosuhteissa. Maksan vajaatoimintaa sairastavien tulee neuvotella ensihoidon lääkärin kanssa kumppaninsa hormonaalisista ehkäisyvaihtoehdoista. Osallistujien tulee käyttää sekä hormonaalisia että estettä ehkäisymenetelmiä itselleen ja kumppanilleen.
• Osallistujien on suostuttava pidättäytymään luovuttamasta verta 56 päivää ennen seulontaa, plasmaa 2 viikkoa ennen seulontaa ja verihiutaleita 6 viikkoa ennen seulontaa. Osallistujien on myös suostuttava pidättymään verenluovutuksesta 56 päivään tutkimuksen päättymisen jälkeen.
• Kaikkien osallistujien on oltava valmiita pidättäytymään nauttimasta greippiä/greippimehua, Sevillan appelsiineja ja granaattiomenia/granaattiomenamehua 10 päivää ennen tutkimuslääkkeen antamista 1. päivänä tutkimuksen loppuun asti.

• Maksan vajaatoimintaa sairastavilta osallistujilta vaaditaan:

  1. Dokumentoitu krooninen maksasairaus, joka on diagnosoitu ultraäänitutkimuksella, tietokonetomografialla, maksan biopsialla tai magneettikuvauksella tai krooninen (> 6 kuukautta) hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio.

  2. Maksan vajaatoiminta NCI-ODWG-luokituksen 2 mukaan arvioituna

     Lievä maksan vajaatoiminta arvioituna:

     • Kokonaisbilirubiini (Tbil) ≤normaalin yläraja (ULN) ja ASAT > ULN, tai
     • Tbil > 1 - 1,5 × ULN (ei johdu Gilbertin oireyhtymästä)

     TAI

     Keskivaikea maksan vajaatoiminta arvioituna:

     • Tbil > 1,5-3 × ULN (ei johdu Gilbertin oireyhtymästä)
  3. Fyysisen tutkimuksen löydökset, jotka ovat normaaleja tai ei kliinisesti merkitseviä, ja kliiniset laboratoriotutkimukset, joissa on normaalirajoja tai ei kliinisesti merkittäviä poikkeamia, lukuun ottamatta löydöksiä, jotka tutkijan mielestä vastaavat osallistujan maksan vajaatoimintaa
  4. Kliininen stabiilisuus tutkijan mielestä. Ei näyttöä aktiivisesta HBV:stä ja/tai uudesta tai akuutista HCV-infektiosta edellisten 6 kuukauden aikana.
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥60 ml/min Cockcroft-Gault-yhtälön perusteella seulonnan ja sisäänkirjautumisen yhteydessä

Poissulkemiskriteerit:

• Kliinisesti merkityksellinen poikkeava historia, fyysiset löydökset, EKG tai laboratorioarvot seulontaarvioinnissa, jotka voivat häiritä tutkimuksen tavoitteita tai osallistujan turvallisuutta
• Osallistujat, joilla on primaarinen biliaarinen kirroosi tai primaarinen sklerosoiva kolangiitti
• Osallistujat, joilla on aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymä
• Sellaisten lääkkeiden tai aineiden käyttö, joiden tiedetään olevan kohtalaisia/voimakkaita CYP3A4- ja 3A5-entsyymien estäjiä tai indusoijia tai P-glykoproteiinin (P-gp) estäjiä 14 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, jos tiedetään, sen mukaan kumpi on suurempi ennen tutkimuslääkkeen antamista
• Kaikkien reseptilääkkeiden tai käsikauppalääkkeiden (OTC) systeemisten, rohdosvalmisteiden (mukaan lukien mäkikuisma) tai paikallisten lääkkeiden vastaanottaminen 14 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen antamisesta tai odotukset, että tällaisten lääkkeiden käyttöä vaaditaan tutkimukseen osallistumisen aikana, on kielletty.
• Kliinisesti vakavien haittavaikutusten olemassaolo tai historia jollekin lääkkeelle
• Aiempi maha- tai suolistoleikkaus tai resektio, joka saattaa muuttaa suun kautta annettavien lääkkeiden imeytymistä ja/tai erittymistä (lukuun ottamatta umpilisäkkeen poistoa, tyrän korjausta ja/tai kolekystektomiaa)
• Aiemmin mikä tahansa syöpä, paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, tai leikattu ei-metastaattinen syöpä, jossa ei ole tutkijan ja sponsorin lääketieteellisen monitorin hyväksymiä merkkejä sairaudesta
• Positiivinen huumeiden väärinkäyttö seulonta virtsan etanolitestistä (ellei lääke ole lääketieteellisesti määrätty laillistetun terveydenhuollon tarjoajan toimesta) tai alkoholin hengitystestistä seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä päivänä -2 tai osallistuja, joka ei suostu tupakoimaan ≤ 10 savuketta tai vastaavaa päivässä seulonnasta ilmoittautumiseen, eikä sitä voida rajoittaa ≤ 5 savukkeeseen päivässä ja 6 tunnin ajan annoksen jälkeen kliinisen yksikön oleskelun aikana
• Sellaisten lääkkeiden, joiden tiedetään vaikuttavan seerumin kreatiniinin eliminaatioon (esim. trimetopriimi tai simetidiini) ja munuaisten tubuluserityksen estäjien (esim. probenesidi) samanaikainen käyttö 14 vuorokauden tai 5 lääkkeiden puoliintumisajan, jos tiedossa, sen mukaan, kumpi on suurempi, ennen tutkimuslääkkeen antamista
• Epänormaalin EKG:n historia tai esiintyminen, joka tutkijan mielestä on kliinisesti merkittävä ja/tai QT-aika on korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla ≥450 millisekuntia (ms) ja ≥470 ms terveillä miehillä ja naispuolisilla osallistujilla. ja >500 ms koehenkilöille, joilla on maksan vajaatoiminta seulonnassa
• Alkoholia ja kofeiinia sisältävien juomien nauttiminen 72 tunnin sisällä ennen lähtöselvitystä ja synnytyksen aikana
• Aiempi kohtalainen tai runsas alkoholinkäyttö määritellään yli 28 alkoholiyksikön viikoittaiseksi miehillä tai 14 alkoholiyksikön viikoittaiseksi naiseksi kulutukseksi, jolloin 1 alkoholiyksikkö vastaa puolta tuoppia olutta, 4 unssia alkoholia. viiniä tai 1 unssi väkevää alkoholia tai merkittävää alkoholismin tai huumeiden/kemikaalien väärinkäyttöä viimeisen 2 vuoden aikana
• Positiivinen serologia hepatiitti B:n pinta-antigeenille (HBsAg) ja HCV:lle (terveet osallistujat), hepatiitti A -viruksen (HAV) immunoglobuliini M tai anti-ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tyypin 1 ja tyypin 2 (osallistujat) suhteen
• Yli 450 ml:n veren menetys 3 kuukauden aikana ennen koetta (esim. verenluovuttajana)
• Nykyinen ilmoittautuminen tai ei ole vielä päättynyt vähintään 30 päivää tai 5 eliminaation puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on pidempi, tutkittavan laitteen tai tuotteen tai muiden tutkimusaineiden vastaanottamisesta 30 päivän sisällä DS-3201b:stä
• Tutkijan mielestä kliinisesti merkittävä sairaus 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, joilla ei ole asianmukaisia ​​ei-hormonaalisia tai esteehkäisymenetelmiä, ja naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät. Mies- ja naispuoliset osallistujat voidaan sulkea pois tutkimuksesta, jos paikan päällä oleva ensisijainen tutkija kieltää heidän käyttämänsä tietyt ehkäisymenetelmät.
• Uuden lääkkeen aloittaminen tai muutokset nykyiseen annokseen 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista, lukuun ottamatta hyväksyttyjä ehkäisyvalmisteita

Muut poissulkemiskriteerit vastaaville terveille osallistujille:

• Kaikki kliinisesti merkittävät poikkeavuudet, jotka havaitaan fyysisessä tutkimuksessa, EKG:ssa, elintoiminnoissa tai laboratoriokokeissa seulonnassa
• Maksan toimintatestit (aspartaattiaminotransferaasi [AST], alaniiniaminotransferaasi [ALT], maksaperäinen alkalinen fosfataasi (ALP), gamma-glutamyylitransferaasi [GGT] ja kokonaisbilirubiini [TBil]) ylittävät ULN:n seulonnassa ja ilmoittautumisen aikana päivänä - 2 ovat poissulkevia. Jos transaminaasitasot ovat yli 2 × ULN seulonnassa, osallistuja suljetaan pois eikä häntä voida seuloa uudelleen

Muut poissulkemiskriteerit osallistujille, joilla on maksan vajaatoiminta:

• Osallistujat, joilla on aktiivinen vaiheen 3 tai vaiheen 4 enkefalopatia
• Vaihteleva tai nopeasti heikkenevä maksan toiminta, jonka osoittaa lähihistoria tai maksan vajaatoiminnan kliinisten ja/tai laboratoriotietojen paheneminen tutkijan arvioiden mukaan
• Osallistujat, joilla oli tiedossa portaaliverenpainetauti ja/tai heille tehtiin shunting-toimenpiteitä