Undersøgelse af enkeltdosis DS-3201b hos deltagere med nedsat leverfunktion

Inklusionskriterier:

• Mandlige og kvindelige deltagere i alderen 18 år til 75 år (inklusive), med et kropsmasseindeks (BMI) på 18 kg/m^2 til 40 kg/m^2 (inklusive) og en kropsvægt mellem 50 kg og 120 kg ( inklusive) ved Screening.
• Kvindelige deltagere, der ikke er i den fødedygtige alder, skal være:
• Kirurgisk steril (dvs. bilateral tubal ligering eller fjernelse af både ovarier og/eller livmoder mindst 6 måneder før dosering, eller Essure® med hysterosalpingogram [dokumentation til bekræftelse af tubal okklusion 12 uger [uge] efter proceduren]).
• Naturlig postmenopausal (spontan ophør af menstruation) i mindst 24 på hinanden følgende måneder før dosering, bekræftet ved follikelstimulerende hormon (FSH) eller østradioltest.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder med passende midler til hormonelle og ikke-hormonelle eller barrierepræventionsmetoder; alle kvindelige deltagere skal have negative graviditetstest ved Screening og Check-in. Kvindelige deltagere skal bruge passende præventionsmidler i mindst 1 måned før screening. Acceptable midler til svangerskabsforebyggende metoder omfatter seksuel afholdenhed, vasektomi af mandlig partner, intrauterin anordning, barrieremetoder som kvindelig kondom, diafragma eller cervikal hætte, spermicid, hormonelle præventionsmidler eller en hvilken som helst kombination af ovenstående. Kvindelige deltagere, som normalt afholder sig fra seksuel aktivitet, kan rekrutteres, forudsat at de accepterer at bruge kondom og sæddræbende middel, hvis de bliver seksuelt aktive på et hvilket som helst tidspunkt under undersøgelsen og i 90 dage efter dosis. Mandlige partnere bør også informeres om at bruge kondom i denne undersøgelsesperiode. Deltagere med nedsat leverfunktion bør rådføre sig med deres primære læge om brug af enhver form for oral prævention (vil lægen f.eks. tillade en kombination af hormonel prævention og barrierepræventionsmetoder).
• Mandlige deltagere skal acceptere at bruge kondom og sæddræbende middel under samleje indtil 90 dage efter dosis eller skal have fået en vasektomi og skal være villige til ikke at donere sæd før 90 dage efter dosis. Kvindelige partnere til mandlige deltagere bør informeres om yderligere barriere-prævention i løbet af denne tid og kan bruge barriere- og/eller hormonelle præventionsmetoder under de betingelser, der er beskrevet nedenfor. Deltagere med nedsat leverfunktion bør rådføre sig med deres primære læge om hormonelle præventionsmuligheder for deres partner. Deltagerne bør bruge både hormonelle præventionsmetoder og barrierepræventionsmetoder til sig selv og deres partner.
• Deltagerne skal acceptere at afstå fra donation af blod fra 56 dage før screening, plasma fra 2 uger før screening og blodplader fra 6 uger før screening. Deltagerne skal også acceptere at afstå fra donation af blod indtil 56 dage efter afslutningen af ​​undersøgelsen.
• Alle deltagere skal være villige til at afstå fra at indtage grapefrugt/grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner og granatæbler/granatæblejuice 10 dage før studielægemidlet gives på dag 1, indtil studiet er slut.

• Deltagere med nedsat leverfunktion skal have:

  1. Dokumenteret historie med kronisk leversygdom diagnosticeret ved ultralyd, computertomografiskanning, leverbiopsi eller magnetisk resonansbilleddannelse eller historie med kronisk (>6 måneder) hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion.

  2. Nedsat leverfunktion vurderet ved NCI-ODWG klassifikation 2

     Let nedsat leverfunktion vurderet ved:

     • Total bilirubin (Tbil) ≤ øvre normalgrænse (ULN) og AST >ULN, eller
     • Tbil >1 til 1,5 × ULN (ikke på grund af Gilberts syndrom)

     ELLER

     Moderat nedsat leverfunktion vurderet ved:

     • Tbil >1,5 til 3 × ULN (ikke på grund af Gilberts syndrom)
  3. Fysiske undersøgelsesfund, der er normale eller ikke klinisk signifikante og kliniske laboratorieevalueringer med normale grænser eller ikke klinisk signifikante afvigelser, med undtagelse af fund, der efter investigators opfattelse er i overensstemmelse med deltagerens nedsatte leverfunktion
  4. Klinisk stabilitet efter investigators mening. Ingen tegn på aktiv HBV og/eller ny eller akut HCV-infektion inden for de foregående 6 måneder.
• Estimeret kreatininclearance (CrCl) ≥60 ml/min ved Cockcroft-Gault-ligning ved screening og check-in

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk relevant abnorm anamnese, fysiske fund, elektrokardiogram eller laboratorieværdier ved screeningsvurderingen, der kan interferere med formålet med undersøgelsen eller deltagerens sikkerhed
• Deltagere med primær biliær cirrhose eller primær skleroserende kolangitis
• Deltagere med tidligere Gilberts syndrom
• Brug af lægemidler eller stoffer, der vides at være moderate/stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 og 3A5 enzymer eller P-glycoprotein (P-gp) hæmmere inden for 14 dage eller 5 halveringstider, hvis kendt, af lægemidlerne eller stofferne, alt efter hvad der er større, før studiets lægemiddeladministration
• Modtagelse af ordineret eller over-the-counter (OTC) systemisk, urte- (inklusive perikon) eller topisk medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet, eller enhver forventning om at kræve brug af sådan medicin, mens du deltager i undersøgelsen, er forbudt
• Tilstedeværelse eller historie med klinisk alvorlig bivirkning af ethvert lægemiddel
• Anamnese med mave- eller tarmkirurgi eller resektion, der potentielt ville ændre absorption og/eller udskillelse af oralt administrerede lægemidler (med undtagelse af appendektomi, brokreparation og/eller kolecystektomi)
• Anamnese med enhver cancer, undtagen ikke-melanom hudkræft, eller resekeret ikke-metastatisk cancer uden tegn på sygdom accepteret af investigator og sponsor medicinsk monitor
• En positiv stofmisbrugstest fra en urinethanoltest (medmindre stoffet er medicinsk ordineret af en autoriseret sundhedsudbyder) eller alkoholudåndingstest ved screening eller ved check-in på dag -2 eller en deltager, der ikke vil acceptere at ryge ≤ 10 cigaretter eller tilsvarende pr. dag fra screening til indskrivning, og kan ikke begrænses til ≤5 cigaretter pr. dag og i 6 timer efter dosis under deres opholdsperiode i den kliniske enhed
• Samtidig brug af medicin, der vides at påvirke eliminationen af ​​serumkreatinin (f.eks. trimethoprim eller cimetidin) og hæmmere af renal tubulær sekretion (f.eks. probenecid) inden for 14 dage eller 5 halveringstider, hvis kendt, af lægemidlerne, alt efter hvad der er størst, før studiets lægemiddeladministration
• Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram, som efter investigatorens mening er klinisk signifikant og/eller et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel ≥450 millisekunder (ms) og ≥470 ms for henholdsvis raske mandlige og kvindelige deltagere, og >500 ms for forsøgspersoner med nedsat leverfunktion ved screening
• Indtagelse af alkohol- og koffeinholdige drikkevarer inden for 72 timer før check-in og under indeslutning
• Historie med moderat til kraftigt alkoholforbrug defineret som indtagelse af mere end 28 enheder alkohol om ugen for mænd eller 14 enheder alkohol om ugen for kvinder, hvor 1 enhed alkohol svarer til en halv pint øl, 4 ounce (oz) af vin, eller 1 oz spiritus eller betydelig historie med alkoholisme eller stof-/kemikaliemisbrug inden for de sidste 2 år
• Positiv serologi for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og HCV (raske deltagere), hepatitis A-virus (HAV) immunoglobulin M eller anti-humant immundefektvirus (HIV) Type 1 og Type 2 (deltagere)
• Tab af mere end 450 ml blod i løbet af de 3 måneder før forsøget (f.eks. som bloddonor)
• Nuværende tilmelding til eller har endnu ikke afsluttet mindst 30 dage eller 5 eliminationshalveringstider, alt efter hvad der er længere, siden modtagelse af et forsøgsudstyr eller -produkt eller modtagelse af andre forsøgsmidler inden for 30 dage efter DS-3201b
• Efter investigatorens opfattelse, historie med en klinisk signifikant sygdom inden for 4 uger før administration af undersøgelseslægemidlet
• Kvinder i den fødedygtige alder uden passende ikke-hormonelle eller barrierepræventionsforanstaltninger og kvinder, der er gravide eller ammer. Mandlige og kvindelige deltagere kan blive udelukket fra undersøgelsen, hvis den primære investigator på stedet forbyder specifikke præventionsmetoder, de bruger.
• Start af ny medicin eller ændringer i en nuværende dosis inden for 14 dage før studiets lægemiddeladministration, undtagen godkendte orale præventionsmidler

Yderligere ekskluderingskriterier for matchede sunde deltagere:

• Enhver klinisk relevant abnormitet identificeret ved den fysiske undersøgelse, elektrokardiogram, vitale tegn eller laboratorietests ved screening
• Leverfunktion (aspartat aminotransferase [AST], alanin aminotransferase [ALT], alkalisk phosphatase (ALP) af leveroprindelse, gamma glutamyltransferase [GGT] og total bilirubin [TBil]) testresultater over ULN ved screening og under indskrivning på dagen - 2 er ekskluderende. Hvis transaminaseniveauer er >2 × ULN ved screening, vil deltageren blive udelukket og kan ikke genscreenes

Yderligere eksklusionskriterier for deltagere med nedsat leverfunktion:

• Deltagere med aktiv fase 3 eller fase 4 encefalopati
• Fluktuerende eller hurtigt forværrede leverfunktion som indikeret af nyere historie eller forværring af kliniske og/eller laboratoriemæssige tegn på nedsat leverfunktion som vurderet af investigator
• Deltagere med kendt portalhypertension og/eller fik foretaget shuntprocedurer