Studio di DS-3201b monodose in partecipanti con compromissione epatica

Criterio di inclusione:

• Partecipanti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi), con un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 kg/m^2 e 40 kg/m^2 (inclusi) e peso corporeo compreso tra 50 kg e 120 kg ( compreso) allo Screening.
• Le partecipanti di sesso femminile che non sono in età fertile devono essere:
• Chirurgicamente sterile (ossia, legatura tubarica bilaterale o rimozione di entrambe le ovaie e/o dell'utero almeno 6 mesi prima della somministrazione, o Essure® con isterosalpingogramma [documentazione per confermare l'occlusione tubarica 12 settimane [settimana] dopo la procedura]).
• Naturalmente in postmenopausa (interruzione spontanea delle mestruazioni) per almeno 24 mesi consecutivi prima della somministrazione, confermata dall'ormone follicolo-stimolante (FSH) o dal test dell'estradiolo.
• Partecipanti di sesso femminile in età fertile con mezzi adeguati di metodi contraccettivi ormonali e non ormonali o di barriera; tutte le partecipanti di sesso femminile devono avere test di gravidanza negativi allo Screening e al Check-in. Le partecipanti di sesso femminile devono utilizzare mezzi contraccettivi adeguati per almeno 1 mese prima dello screening. Mezzi accettabili di metodi contraccettivi includono l'astinenza sessuale, la vasectomia del partner maschile, il dispositivo intrauterino, i metodi di barriera come il preservativo femminile, il diaframma o il cappuccio cervicale, lo spermicida, i contraccettivi ormonali o qualsiasi combinazione di quanto sopra. Le partecipanti di sesso femminile che normalmente si astengono dall'attività sessuale possono essere reclutate a condizione che accettino di utilizzare un preservativo e uno spermicida se dovessero diventare sessualmente attive in qualsiasi momento durante lo studio e per 90 giorni dopo la dose. Anche i partner maschi dovrebbero essere informati sull'uso del preservativo durante questo periodo di studio. I partecipanti con compromissione epatica devono consultare il proprio medico di base in merito all'utilizzo di eventuali contraccettivi orali (p. es., se il medico consentisse una combinazione di contraccezione ormonale e metodi contraccettivi di barriera).
• I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un preservativo e uno spermicida durante i rapporti sessuali fino a 90 giorni dopo la dose o devono aver subito una vasectomia e devono essere disposti a non donare lo sperma fino a 90 giorni dopo la dose. Le partner di sesso femminile dei partecipanti di sesso maschile devono essere informate di ulteriori contraccettivi di barriera durante questo periodo e possono utilizzare metodi contraccettivi di barriera e/o ormonali nelle condizioni descritte di seguito. I partecipanti con compromissione epatica dovrebbero consultare il proprio medico di base sulle opzioni contraccettive ormonali per il proprio partner. I partecipanti devono utilizzare metodi contraccettivi sia ormonali che di barriera per se stessi e il proprio partner.
• I partecipanti devono accettare di astenersi dalla donazione di sangue da 56 giorni prima dello screening, plasma da 2 settimane prima dello screening e piastrine da 6 settimane prima dello screening. I partecipanti devono inoltre accettare di astenersi dalla donazione di sangue fino a 56 giorni dopo la fine dello studio.
• Tutti i partecipanti devono essere disposti ad astenersi dal consumare pompelmo/succo di pompelmo, arance di Siviglia e melograni/succo di melograno 10 giorni prima che il farmaco in studio venga somministrato il Giorno 1 fino alla fine dello studio.

• I partecipanti con compromissione epatica devono avere:

  1. Storia documentata di malattia epatica cronica diagnosticata mediante ecografia, tomografia computerizzata, biopsia epatica o risonanza magnetica o storia di infezione cronica (> 6 mesi) da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV).

  2. Compromissione epatica valutata dalla classificazione NCI-ODWG 2

     Compromissione epatica lieve valutata da:

     • Bilirubina totale (Tbil) ≤ limite superiore della norma (ULN) e AST >ULN, o
     • Tbil >1 a 1,5 × ULN (non dovuto alla sindrome di Gilbert)

     O

     Compromissione epatica moderata valutata da:

     • Tbil >1,5 a 3 × ULN (non dovuto alla sindrome di Gilbert)
  3. Reperti dell'esame obiettivo normali o non clinicamente significativi e valutazioni cliniche di laboratorio con limiti normali o deviazioni non clinicamente significative, ad eccezione dei risultati che, a giudizio dello sperimentatore, sono coerenti con la compromissione epatica del partecipante
  4. Stabilità clinica secondo il parere dello sperimentatore. Nessuna evidenza di HBV attivo e/o infezione da HCV nuova o acuta nei 6 mesi precedenti.
• Clearance stimata della creatinina (CrCl) ≥60 mL/min in base all'equazione di Cockcroft-Gault allo screening e al check-in

Criteri di esclusione:

• Storia anormale clinicamente rilevante, risultati fisici, elettrocardiogramma o valori di laboratorio alla valutazione di screening che potrebbero interferire con gli obiettivi dello studio o la sicurezza del partecipante
• - Partecipanti con cirrosi biliare primaria o colangite sclerosante primaria
• Partecipanti con storia di sindrome di Gilbert
• Uso di farmaci o sostanze note per essere inibitori o induttori moderati/forti degli enzimi CYP3A4 e 3A5 o inibitori della glicoproteina P (P-gp) entro 14 giorni o 5 emivite, se note, dei farmaci o delle sostanze, a seconda di quale sia maggiore, prima della somministrazione del farmaco in studio
• È vietata la ricezione di qualsiasi farmaco sistemico, a base di erbe (inclusa l'erba di San Giovanni) o topico prescritto o da banco (OTC) entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio, o qualsiasi aspettativa di richiedere l'uso di tale farmaco durante la partecipazione allo studio è vietato
• Presenza o anamnesi di reazione avversa clinicamente grave a qualsiasi farmaco
• Anamnesi di intervento chirurgico o resezione allo stomaco o all'intestino che potrebbe potenzialmente alterare l'assorbimento e/o l'escrezione di farmaci somministrati per via orale (ad eccezione di appendicectomia, riparazione dell'ernia e/o colecistectomia)
• Anamnesi di qualsiasi cancro, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del cancro non metastatico resecato senza evidenza di malattia accettata dallo sperimentatore e dal monitor medico dello sponsor
• Uno screening per droghe d'abuso positivo da un test dell'etanolo nelle urine (a meno che il farmaco non sia prescritto da un medico da un operatore sanitario autorizzato) o un test del respiro alcolico allo screening o al check-in il giorno -2 o un partecipante che non accetterà di fumare ≤ 10 sigarette o equivalente al giorno dallo screening fino all'arruolamento e non è possibile limitare a ≤5 sigarette al giorno e per 6 ore dopo la dose durante il periodo di residenza nell'unità clinica
• Uso concomitante di farmaci noti per influenzare l'eliminazione della creatinina sierica (p. es., trimetoprim o cimetidina) e inibitori della secrezione tubulare renale (p. es., probenecid) entro 14 giorni o 5 emivite, se nota, dei farmaci, a seconda di quale sia maggiore, prima della somministrazione del farmaco in studio
• Anamnesi o presenza di un elettrocardiogramma anormale, che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo e/o un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia ≥450 millisecondi (ms) e ≥470 ms per i partecipanti sani di sesso maschile e femminile, rispettivamente, e >500 ms per i soggetti con insufficienza epatica allo Screening
• Consumo di bevande contenenti alcol e caffeina entro 72 ore prima del check-in e durante il parto
• Storia di consumo di alcol da moderato a pesante definito come consumo di oltre 28 unità di alcol a settimana per i maschi o 14 unità di alcol a settimana per le femmine, dove 1 unità di alcol equivale a mezzo litro di birra, 4 once (once) di vino, o 1 oncia di alcolici, o storia significativa di alcolismo o abuso di droghe/sostanze chimiche negli ultimi 2 anni
• Sierologia positiva per antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e HCV (partecipanti sani), immunoglobulina M del virus dell'epatite A (HAV) o virus dell'immunodeficienza anti-umana (HIV) di tipo 1 e di tipo 2 (partecipanti)
• Perdita di più di 450 ml di sangue durante i 3 mesi precedenti il ​​processo (p. es., come donatore di sangue)
• Iscrizione in corso o non hanno ancora completato almeno 30 giorni o 5 emivite di eliminazione, a seconda di quale sia il più lungo, dalla ricezione di un dispositivo o prodotto sperimentale o dalla ricezione di altri agenti sperimentali entro 30 giorni da DS-3201b
• A giudizio dello sperimentatore, storia di una malattia clinicamente significativa entro 4 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio
• Donne in età fertile senza adeguate misure contraccettive non ormonali o di barriera e donne in gravidanza o che allattano. I partecipanti di sesso maschile e femminile possono essere esclusi dallo studio se il ricercatore principale presso il sito proibisce metodi contraccettivi specifici che stanno utilizzando.
• Inizio di qualsiasi nuovo farmaco o qualsiasi modifica a un dosaggio attuale entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio, esclusi i contraccettivi orali approvati

Criteri di esclusione aggiuntivi per partecipanti sani abbinati:

• Qualsiasi anomalia clinicamente rilevante identificata all'esame fisico, all'elettrocardiogramma, ai segni vitali o ai test di laboratorio durante lo Screening
• Risultati dei test della funzionalità epatica (aspartato aminotransferasi [AST], alanina aminotransferasi [ALT], fosfatasi alcalina (ALP) di origine epatica, gamma glutamiltransferasi [GGT] e bilirubina totale [TBil]) al di sopra dell'ULN allo screening e durante l'arruolamento il giorno - 2 sono esclusivi. Se i livelli di transaminasi sono> 2 × ULN allo screening il partecipante verrà escluso e non potrà essere sottoposto a un nuovo screening

Ulteriori criteri di esclusione per i partecipanti con compromissione epatica:

• - Partecipanti con encefalopatia attiva di stadio 3 o stadio 4
• Funzionalità epatica fluttuante o in rapido deterioramento come indicato dalla storia recente o peggioramento dei segni clinici e/o di laboratorio di compromissione epatica secondo il giudizio dello sperimentatore
• Partecipanti con ipertensione portale nota e/o sottoposti a procedure di shunt