Studie zur Einzeldosis DS-3201b bei Teilnehmern mit eingeschränkter Leberfunktion

Einschlusskriterien:

• Männliche und weibliche Teilnehmer im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich) mit einem Body-Mass-Index (BMI) von 18 kg/m^2 bis 40 kg/m^2 (einschließlich) und einem Körpergewicht zwischen 50 kg und 120 kg ( inklusive) beim Screening.
• Weibliche Teilnehmer, die nicht gebärfähig sind, müssen:
• Chirurgisch steril (d. h. bilaterale Tubenligatur oder Entfernung beider Eierstöcke und/oder des Uterus mindestens 6 Monate vor der Verabreichung oder Essure® mit Hysterosalpingogramm [Dokumentation zur Bestätigung des Tubenverschlusses 12 Wochen [Woche] nach dem Eingriff]).
• Natürlich postmenopausal (spontanes Aussetzen der Menstruation) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate vor der Einnahme, bestätigt durch follikelstimulierendes Hormon (FSH) oder Estradiol-Tests.
• Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter mit geeigneten hormonellen und nichthormonellen oder barrierefreien Verhütungsmethoden; Alle weiblichen Teilnehmer müssen beim Screening und Check-in negative Schwangerschaftstests haben. Weibliche Teilnehmer müssen mindestens 1 Monat vor dem Screening geeignete Verhütungsmittel anwenden. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden gehören sexuelle Abstinenz, Vasektomie des männlichen Partners, Intrauterinpessar, Barrieremethoden wie Kondome für die Frau, Diaphragma oder Portiokappe, Spermizid, hormonelle Verhütungsmittel oder eine beliebige Kombination der oben genannten. Weibliche Teilnehmer, die normalerweise auf sexuelle Aktivitäten verzichten, können rekrutiert werden, vorausgesetzt, sie erklären sich damit einverstanden, ein Kondom und Spermizid zu verwenden, falls sie zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie und für 90 Tage nach der Dosis sexuell aktiv werden. Männliche Partner sollten auch darüber informiert werden, während dieses Studienzeitraums ein Kondom zu benutzen. Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion sollten sich mit ihrem Hausarzt über die Anwendung oraler Verhütungsmethoden beraten (z. B. ob eine Kombination aus hormoneller Empfängnisverhütung und Barriere-Verhütungsmethoden vom Arzt zugelassen wird).
• Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, während des Geschlechtsverkehrs bis 90 Tage nach der Dosis ein Kondom und Spermizid zu verwenden, oder müssen sich einer Vasektomie unterzogen haben und bereit sein, bis 90 Tage nach der Dosis kein Sperma zu spenden. Weibliche Partner männlicher Teilnehmer sollten während dieser Zeit über zusätzliche Barriere-Verhütungsmittel informiert werden und können unter den unten beschriebenen Bedingungen Barriere- und/oder hormonelle Verhütungsmethoden anwenden. Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion sollten sich mit ihrem Hausarzt über hormonelle Verhütungsmöglichkeiten für ihren Partner beraten. Die Teilnehmerinnen sollten für sich und ihren Partner sowohl hormonelle als auch Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anwenden.
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, ab 56 Tage vor dem Screening auf Blutspenden, ab 2 Wochen vor dem Screening auf Plasmaspenden und ab 6 Wochen vor dem Screening auf Blutspenden zu verzichten. Die Teilnehmer müssen außerdem zustimmen, bis 56 Tage nach Studienende auf Blutspenden zu verzichten.
• Alle Teilnehmer müssen bereit sein, 10 Tage vor der Verabreichung des Studienmedikaments an Tag 1 bis zum Ende der Studie auf den Konsum von Grapefruit/Grapefruitsaft, Sevilla-Orangen und Granatäpfeln/Granatapfelsaft zu verzichten.

• Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion müssen Folgendes haben:

  1. Dokumentierte Geschichte einer chronischen Lebererkrankung, diagnostiziert durch Ultraschall, Computertomographie, Leberbiopsie oder Magnetresonanztomographie oder Geschichte einer chronischen (> 6 Monate) Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV).

  2. Leberfunktionsstörung gemäß NCI-ODWG-Klassifikation 2

     Leicht eingeschränkte Leberfunktion, beurteilt durch:

     • Gesamtbilirubin (Tbil) ≤Obergrenze des Normalwerts (ULN) und AST >ULN, oder
     • Tbil > 1 bis 1,5 × ULN (nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms)

     ODER

     Moderate Leberfunktionsstörung, beurteilt durch:

     • Tbil > 1,5 bis 3 × ULN (nicht aufgrund des Gilbert-Syndroms)
  3. Befunde der körperlichen Untersuchung, die normal oder klinisch nicht signifikant sind, und klinische Laboruntersuchungen mit normalen Grenzen oder nicht klinisch signifikanten Abweichungen, mit Ausnahme von Befunden, die nach Meinung des Prüfarztes mit der Leberfunktionsstörung des Teilnehmers übereinstimmen
  4. Klinische Stabilität nach Meinung des Prüfarztes. Kein Hinweis auf aktives HBV und/oder neue oder akute HCV-Infektion innerhalb der letzten 6 Monate.
• Geschätzte Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥60 ml/min nach Cockcroft-Gault-Gleichung beim Screening und Check-in

Ausschlusskriterien:

• Klinisch relevante anormale Anamnese, körperliche Befunde, Elektrokardiogramm oder Laborwerte bei der Screening-Beurteilung, die die Ziele der Studie oder die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen könnten
• Teilnehmer mit primär biliärer Zirrhose oder primär sklerosierender Cholangitis
• Teilnehmer mit Vorgeschichte des Gilbert-Syndroms
• Verwendung von Arzneimitteln oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie moderate/starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4- und 3A5-Enzymen oder P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren sind, innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, sofern bekannt, der Arzneimittel oder Substanzen, je nachdem, was ist größer, vor Verabreichung des Studienmedikaments
• Der Erhalt von verschriebenen oder rezeptfreien (OTC) systemischen, pflanzlichen (einschließlich Johanniskraut) oder topischen Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments oder die Erwartung, dass während der Teilnahme an der Studie die Verwendung solcher Medikamente erforderlich ist, ist verboten
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer klinisch schweren Nebenwirkung auf ein Medikament
• Vorgeschichte von Magen- oder Darmoperationen oder -resektionen, die möglicherweise die Absorption und/oder Ausscheidung von oral verabreichten Arzneimitteln verändern würden (mit Ausnahme von Appendektomie, Hernienreparatur und/oder Cholezystektomie)
• Vorgeschichte von Krebs, außer nicht-Melanom-Hautkrebs oder reseziertem nicht-metastasierendem Krebs ohne Anzeichen einer Krankheit, die vom medizinischen Monitor des Prüfarztes und des Sponsors akzeptiert wurden
• Ein positiver Drogentest bei einem Urin-Ethanol-Test (es sei denn, das Medikament wird medizinisch von einem zugelassenen Gesundheitsdienstleister verschrieben) oder einem Alkohol-Atemtest beim Screening oder beim Check-in an Tag -2 oder ein Teilnehmer, der dem Rauchen nicht zustimmt ≤ 10 Zigaretten oder Äquivalent pro Tag vom Screening bis zur Registrierung und kann nicht auf ≤ 5 Zigaretten pro Tag und für 6 Stunden nach der Dosis während ihres Aufenthalts in der klinischen Abteilung beschränkt werden
• Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Elimination von Serumkreatinin (z. B. Trimethoprim oder Cimetidin) beeinflussen, und Inhibitoren der renalen tubulären Sekretion (z. B. Probenecid) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, falls bekannt, der Arzneimittel, je nachdem, welcher Wert größer ist, vor Verabreichung des Studienmedikaments
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines anormalen Elektrokardiogramms, das nach Ansicht des Prüfarztes klinisch signifikant ist, und/oder ein QT-Intervall, das anhand der Fridericia-Formel für die Herzfrequenz korrigiert wurde, ≥450 Millisekunden (ms) und ≥470 ms für gesunde männliche bzw. weibliche Teilnehmer, und >500 ms für Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion beim Screening
• Konsum von alkohol- und koffeinhaltigen Getränken innerhalb von 72 Stunden vor dem Check-in und während der Entbindung
• Vorgeschichte von mäßigem bis starkem Alkoholkonsum, definiert als Konsum von mehr als 28 Einheiten Alkohol pro Woche für Männer oder 14 Einheiten Alkohol pro Woche für Frauen, wobei 1 Einheit Alkohol einem halben Pint Bier entspricht, 4 Unzen (oz). Wein oder 1 Unze Spirituosen oder eine signifikante Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogen-/Chemikalienmissbrauch innerhalb der letzten 2 Jahre
• Positive Serologie für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und HCV (gesunde Teilnehmer), Hepatitis-A-Virus (HAV)-Immunglobulin M oder Anti-Human-Immunschwäche-Virus (HIV) Typ 1 und Typ 2 (Teilnehmer)
• Verlust von mehr als 450 ml Blut in den 3 Monaten vor der Studie (z. B. als Blutspender)
• Aktuelle Registrierung in oder noch nicht abgeschlossen mindestens 30 Tage oder 5 Eliminationshalbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, seit Erhalt eines Prüfgeräts oder -produkts oder Erhalt anderer Prüfsubstanzen innerhalb von 30 Tagen nach DS-3201b
• Nach Ansicht des Prüfarztes Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Erkrankung innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments
• Frauen im gebärfähigen Alter ohne geeignete nichthormonelle oder Barriere-Verhütungsmaßnahmen und Frauen, die schwanger sind oder stillen. Männliche und weibliche Teilnehmer können von der Studie ausgeschlossen werden, wenn der Hauptprüfarzt am Prüfzentrum bestimmte von ihnen verwendete Verhütungsmethoden verbietet.
• Beginn einer neuen Medikation oder Änderungen einer aktuellen Dosierung innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments, ausgenommen zugelassene orale Kontrazeptiva

Zusätzliche Ausschlusskriterien für übereinstimmende gesunde Teilnehmer:

• Jede klinisch relevante Anomalie, die bei der körperlichen Untersuchung, dem Elektrokardiogramm, den Vitalfunktionen oder den Labortests beim Screening festgestellt wurde
• Leberfunktionstestergebnisse (Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], alkalische Phosphatase (ALP) aus der Leber, Gamma-Glutamyltransferase [GGT] und Gesamtbilirubin [TBil]) Testergebnisse über dem ULN beim Screening und während der Einschreibung am Tag - 2 sind ausschließend. Wenn die Transaminasewerte beim Screening > 2 × ULN sind, wird der Teilnehmer ausgeschlossen und kann nicht erneut gescreent werden

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion:

• Teilnehmer mit aktiver Enzephalopathie im Stadium 3 oder Stadium 4
• Schwankende oder sich schnell verschlechternde Leberfunktion, wie durch die jüngere Anamnese angezeigt, oder Verschlechterung klinischer und/oder laborchemischer Anzeichen einer Leberfunktionsstörung, wie vom Prüfarzt beurteilt
• Teilnehmer mit bekannter portaler Hypertonie und/oder durchgeführten Shunt-Verfahren