Исследование однократной дозы DS-3201b у участников с печеночной недостаточностью

Критерии включения:

• Участники мужского и женского пола в возрасте от 18 до 75 лет (включительно), с индексом массы тела (ИМТ) от 18 кг/м^2 до 40 кг/м^2 (включительно) и массой тела от 50 кг до 120 кг ( включительно) на скрининге.
• Участницы женского пола, не имеющие детородного потенциала, должны быть:
• Хирургически стерильно (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб или удаление обоих яичников и/или матки по крайней мере за 6 месяцев до введения дозы или Essure® с гистеросальпингограммой [документ, подтверждающий окклюзию маточных труб через 12 недель [нед] после процедуры]).
• Естественная постменопауза (самопроизвольное прекращение менструаций) в течение как минимум 24 месяцев подряд до введения дозы, подтвержденная тестом на фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) или эстрадиол.
• участницы детородного возраста с надлежащими средствами гормональной и негормональной или барьерной контрацепции; все участники женского пола должны иметь отрицательные тесты на беременность при скрининге и регистрации. Участники женского пола должны использовать надлежащие средства контрацепции не менее чем за 1 месяц до скрининга. Приемлемые методы контрацепции включают половое воздержание, вазэктомию партнера-мужчины, внутриматочную спираль, барьерные методы, такие как женский презерватив, диафрагму или цервикальный колпачок, спермициды, гормональные контрацептивы или любую комбинацию вышеперечисленного. Женщины-участники, которые обычно воздерживаются от половой жизни, могут быть набраны при условии, что они согласятся использовать презерватив и спермицид, если они станут сексуально активными в любое время во время исследования и в течение 90 дней после введения дозы. Партнеры-мужчины также должны быть проинформированы о необходимости использования презерватива в течение этого периода исследования. Участники с печеночной недостаточностью должны проконсультироваться со своим лечащим врачом по поводу использования любых вариантов оральной контрацепции (например, может ли врач разрешить комбинацию гормональной контрацепции и методов барьерной контрацепции).
• Участники мужского пола должны согласиться на использование презерватива и спермицида во время полового акта до истечения 90 дней после введения дозы или должны пройти вазэктомию и не должны сдавать сперму до истечения 90 дней после введения дозы. Женские партнеры участников-мужчин должны быть проинформированы о дополнительных барьерных противозачаточных средствах в течение этого времени и могут использовать барьерные и / или гормональные методы контрацепции при условиях, описанных ниже. Участники с печеночной недостаточностью должны проконсультироваться со своим лечащим врачом о вариантах гормональной контрацепции для своего партнера. Участники должны использовать как гормональные, так и барьерные методы контрацепции для себя и своего партнера.
• Участники должны согласиться воздержаться от сдачи крови за 56 дней до скрининга, плазмы за 2 недели до скрининга и тромбоцитов за 6 недель до скрининга. Участники также должны согласиться воздержаться от сдачи крови в течение 56 дней после окончания исследования.
• Все участники должны быть готовы воздержаться от употребления грейпфрута/грейпфрутового сока, апельсинов Севильи и гранатов/гранатового сока за 10 дней до приема исследуемого препарата в 1-й день до окончания исследования.

• Участники с печеночной недостаточностью должны иметь:

  1. Документированная история хронического заболевания печени, диагностированного с помощью УЗИ, компьютерной томографии, биопсии печени или магнитно-резонансной томографии, или история хронической (> 6 месяцев) инфекции вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС).

  2. Печеночная недостаточность по оценке NCI-ODWG, классификация 2

     Легкая печеночная недостаточность, оцениваемая по:

     • Общий билирубин (Тбил) ≤ верхней границы нормы (ВГН) и АСТ > ВГН, или
     • Tbil >1 до 1,5 × ULN (не из-за синдрома Жильбера)

     ИЛИ

     Умеренная печеночная недостаточность, оцениваемая по:

     • Tbil >1,5–3 × ULN (не из-за синдрома Жильбера)
  3. Результаты физического осмотра, которые являются нормальными или не имеют клинического значения, и клинико-лабораторные оценки с нормальными пределами или клинически значимыми отклонениями, за исключением результатов, которые, по мнению исследователя, согласуются с печеночной недостаточностью участника.
  4. Клиническая стабильность по мнению исследователя. Отсутствие признаков активного ВГВ и/или новой или острой инфекции ВГС в течение предшествующих 6 месяцев.
• Расчетный клиренс креатинина (КК) ≥60 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта при скрининге и регистрации

Критерий исключения:

• Клинически значимые отклонения от нормы в анамнезе, физические данные, электрокардиограмма или лабораторные показатели при скрининговой оценке, которые могут повлиять на цели исследования или безопасность участника.
• Участники с первичным билиарным циррозом или первичным склерозирующим холангитом
• Участники с историей синдрома Жильбера
• Использование любых лекарств или веществ, которые, как известно, являются умеренными/сильными ингибиторами или индукторами ферментов CYP3A4 и 3A5 или ингибиторов P-гликопротеина (P-gp) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, если известно, лекарств или веществ, в зависимости от того, что больше, до введения исследуемого препарата
• Запрещено получать какие-либо предписанные или безрецептурные (OTC) системные, травяные (включая зверобой) или местные лекарства в течение 14 дней после приема исследуемого препарата или любое ожидание необходимости использования таких лекарств во время участия в исследовании.
• Наличие или наличие в анамнезе клинически тяжелой нежелательной реакции на какой-либо препарат
• Операции или резекции желудка или кишечника в анамнезе, которые потенциально могут изменить всасывание и/или выведение перорально принимаемых препаратов (за исключением аппендэктомии, герниопластики и/или холецистэктомии)
• Анамнез любого рака, за исключением немеланомного рака кожи, или резецированного неметастатического рака без признаков заболевания, принятых исследователем и медицинским наблюдателем спонсора.
• Положительный результат анализа на алкоголь в моче на содержание этанола в моче (если препарат не прописан по медицинским показаниям лицензированным поставщиком медицинских услуг) или тест на содержание алкоголя в выдыхаемом воздухе при скрининге или при регистрации в День -2 или участник, который не согласен курить ≤ 10 сигарет или эквивалент в день от скрининга до зачисления, и нельзя ограничить до ≤5 сигарет в день и в течение 6 часов после дозы в течение периода их пребывания в клиническом отделении.
• Одновременное применение лекарственных средств, влияющих на выведение креатинина из сыворотки (например, триметоприм или циметидин) и ингибиторов почечной канальцевой секреции (например, пробенецид) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, если известно, в зависимости от того, что больше, до введения исследуемого препарата
• История или наличие аномальной электрокардиограммы, которая, по мнению исследователя, является клинически значимой, и/или интервал QT, скорректированный на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции ≥450 миллисекунд (мс) и ≥470 мс для здоровых участников мужского и женского пола, соответственно, и >500 мс для субъектов с печеночной недостаточностью при скрининге
• Употребление напитков, содержащих алкоголь и кофеин, в течение 72 часов до регистрации и во время самоизоляции.
• История употребления алкоголя от умеренного до тяжелого определяется как потребление более 28 единиц алкоголя в неделю для мужчин или 14 единиц алкоголя в неделю для женщин, где 1 единица алкоголя равна половине пинты пива, 4 унциям (унциям) алкоголя. вино или 1 унция крепких спиртных напитков, или значительная история алкоголизма или злоупотребления наркотиками / химическими веществами в течение последних 2 лет
• Положительная серология на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и ВГС (здоровые участники), иммуноглобулин М вируса гепатита А (HAV) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1 и типа 2 (участники)
• Потеря более 450 мл крови за 3 месяца до исследования (например, в качестве донора крови)
• Текущая регистрация или еще не завершенные по крайней мере 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, с момента получения исследуемого устройства или продукта или получения других исследуемых агентов в течение 30 дней после DS-3201b.
• По мнению исследователя, клинически значимое заболевание в анамнезе в течение 4 недель до введения исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста без надлежащих негормональных или барьерных средств контрацепции и женщины, которые беременны или кормят грудью. Участники мужского и женского пола могут быть исключены из исследования, если главный исследователь в центре запрещает определенные методы контрацепции, которые они используют.
• Начало приема любого нового лекарства или любые изменения в текущей дозировке в течение 14 дней до приема исследуемого препарата, за исключением одобренных пероральных контрацептивов.

Дополнительные критерии исключения для подобранных здоровых участников:

• Любые клинически значимые отклонения, выявленные при физикальном обследовании, электрокардиограмме, основных показателях жизнедеятельности или лабораторных тестах при скрининге.
• Функция печени (аспартатаминотрансфераза [АСТ], аланинаминотрансфераза [АЛТ], щелочная фосфатаза (ЩФ) печеночного происхождения, гамма-глутамилтрансфераза [ГГТ] и общий билирубин [ТБил]) выше ВГН при скрининге и во время зачисления в день - 2 являются исключительными. Если уровни трансаминаз превышают 2 × ВГН при скрининге, участник будет исключен и не может пройти повторный скрининг.

Дополнительные критерии исключения для участников с печеночной недостаточностью:

• Участники с активной стадией 3 или 4 энцефалопатии
• Колебания или быстрое ухудшение функции печени по данным недавнего анамнеза или ухудшение клинических и/или лабораторных признаков печеночной недостаточности по оценке исследователя
• Участники с известной портальной гипертензией и/или перенесшие процедуры шунтирования