Předoperační Pembro + radiační terapie u rakoviny prsu (P-RAD)

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥18 let

• Účastník má nemetastatický, T1*-T2 a N1-3 a jeden z následujících histologicky potvrzených podtypů onemocnění:

  -- Triple negativní karcinom prsu je definován jako ER-negativní (<1 % buněk), PR-negativní (<1 % buněk) a HER2-negativní (<2+ HER2 IHC nebo <2,2 HER2/CEP17 poměr podle FISH), jako na testování v místní instituci

  • Vysoce rizikový HR+/HER2-negativní karcinom prsu je definován jako ER≥1 %, HER2-negativní (<2+ Her2 IHC nebo <2,2 HER2/CEP17 poměr podle FISH) a buď histologický stupeň II-III, nebo vysoce rizikový genomický skóre testu (Oncotype RS>25, vysoké riziko Mammaprint, PAM-50, EndoPredict nebo ProSigna skóre).
  • Poznámka: Způsobilost vyžaduje velikost primárního nádoru ≥1,0 ​​cm v maximálním průměru a karcinom prsu s pozitivní axilární uzlinou
• Primární nádor prsu měřící ≥1,5 cm v maximálním průměru, měřeno jakýmkoli dostupným standardním zobrazovacím zařízením (mamogram, ultrazvuk prsu, MRI prsu).
• Biopticky prokázaný, axilární lymfatický karcinom prsu při diagnóze. Poznámka: Klinicky pozitivní onemocnění uzlin je klasifikováno jako cN1-3. cN1: bez zmatněných uzlin, i když se jich na ultrazvuku nebo MRI jeví několik/více; cN2: klinicky fixované nebo zmatněné uzliny při vyšetření nebo klinicky nebo zobrazovacím vyšetřením zjištěné vnitřní postižení prsních uzlin.
• Jsou vyžadovány klipy nebo fiduciální umístění v biopsií prokázané axilární lymfatické uzlině a primárním nádoru prsu.

• Multifokální a multicentrické onemocnění je povoleno; avšak pouze jeden nádor prsu může být předoperačně boostován.

  --Poznámka: U pacientů s multifokálním onemocněním, kteří jsou randomizováni k předoperačnímu boosteru RT, by měla být všechna místa multifokálního onemocnění obsažena v předoperačním boostovacím objemu. Následně tito pacienti nebudou potřebovat pooperační boost.

• Synchronní bilaterální invazivní karcinom prsu je povolen; avšak pouze jeden nádor prsu může být předoperačně boostován.
• Žádné známky vzdálených metastáz. Stagingové skeny nejsou vyžadovány a jsou na uvážení ošetřujícího lékaře.
• Plánována je neoadjuvantní chemoterapie (NAC) s paklitaxelem, dávkově denzní doxorubicinem a cyklofosfamidem (dd AC). Poznámka: U pacientů s TNBC je podávání karboplatiny volitelné podle volby MD. U pacientů s HR+ nebude karboplatina podávána.
• Ošetřující radiační onkolog určí boostovací objem tak, aby byl schopen splnit omezení studijní dávky.
• Po NAC je plánována prs šetřící operace nebo mastektomie +/- rekonstrukce.
• Skóre stavu výkonu ECOG 0 nebo 1.

• Mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno v následující tabulce. Krev musí být odebrána do 10 dnů před zahájením studijní léčby.

  • Hematologické --- Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/µL

    • Krevní destičky ≥100 000/µL
    • Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La

  • Renální

    --- Kreatinin ≤ 1,5 × ULN NEBO Změřená nebo vypočítaná clearance kreatininu b (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) NEBO ≥ 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN

  • Jaterní

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN

  • Koagulace

    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT)
    • ≤1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií
    • ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvtransamináza); AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.
    • Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze balených červených krvinek (pRBC) během posledních 2 týdnů.
    • Clearance kreatininu (CrCl) by se měla vypočítat podle institucionálního standardu.
  • Poznámka: Tato tabulka obsahuje požadavky na laboratorní hodnotu definující způsobilost pro léčbu; požadavky na laboratorní hodnoty by měly být přizpůsobeny místním předpisům a pokynům pro podávání specifických chemoterapií.

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

  -- a) Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO b) WOCBP, která souhlasí s tím, že se bude během studie a alespoň 4 měsíce po poslední dávce pembrolizumabu řídit pokyny pro antikoncepci takovým způsobem, že je riziko otěhotnění minimalizováno.

• Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze A tohoto protokolu, během léčebného období a po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce nebo po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.
• Ochota dodržovat harmonogram studijní návštěvy a zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu.
• Ochota podstoupit povinnou výzkumnou biopsii nádoru prsu mezi týdny 2-3 cyklu 1.
• Písemný informovaný souhlas získaný od účastníka a schopnost účastníka splnit požadavky studie.
• Pacienti, kteří nejsou schopni číst/psát anglicky, jsou způsobilí k účasti na celkové studii, ale nebude se od nich vyžadovat, aby se účastnili dotazníků o výsledcích hlášených pacientem.

Kritéria vyloučení:

• HER2-pozitivní karcinom prsu podle pokynů ASCO/CAP (HER2 IHC 3+ nebo poměr ≥ 2,2 HER2/CEP17 podle FISH)
• Zánětlivá (cT4d) rakovina prsu
• Metastatický karcinom prsu (M1)
• Kontraindikace pro prs šetřící terapii nebo mastektomii

• Kontraindikace radiační terapie zahrnují: předchozí ipsilaterální RT prsu nebo pláště, aktivní sklerodermii, systémový lupus erythematosis a těhotenství.

  --Poznámka: Všechna elektronická zařízení implantovatelná do srdce jsou povolena za předpokladu, že jsou naplánovány metody pro stanovení dávek záření a minimalizace poškození zařízení během RT v souladu s institucionálními směrnicemi.

• Předchozí ipsilaterální radioterapie prsu, hrudní stěny nebo hrudníku

• Předchozí ipsilaterální invazivní karcinom prsu, kontralaterální karcinom prsu nebo známá další, invazivní malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu v posledních 5 letech.

  --Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem děložního čípku in situ, kteří prošli potenciálně kurativní terapií a předchozí diagnózou duktálního karcinomu in situ, nejsou vyloučeni.

• Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (Bacillus tuberculosis
• byl předtím léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ).

• Podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před randomizací.

  --Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií do ≤ 1. stupně nebo výchozí hodnoty. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně. Pokud účastník podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má známou závažnou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
• Účastníci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Zapsat se mohou účastníci s vitiligem, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Známá historie viru lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místními zdravotnickými úřady.
• Je detekována známá aktivní hepatitida B (definovaná jako povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo známý aktivní virus hepatitidy C (definovaná jako HCV RNA [kvalitativní]). Poznámka: Testování na hepatitidu B nebo hepatitidu C není vyžadováno, pokud to není nařízeno místními zdravotnickými úřady nebo institucionálními směrnicemi.
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu
• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před první dávkou studijní léčby (viz Příloha A). Pokud test moči nemůže být potvrzen jako negativní, je nutný těhotenský test v séru. V takových případech musí být účastnice vyloučena z účasti, pokud je výsledek těhotenství v séru pozitivní.

• Zakázané léčby a/nebo terapie: Použití imunosupresiv a/nebo systémových kortikosteroidů je vyloučeno, s výjimkou následujících případů, kdy není aktivní autoimunitní onemocnění:

  • Jako premedikace k chemoterapii
  • K prevenci nevolnosti během tří dnů po chemoterapii
  • Účastníci mohou používat kortikosteroidy s minimální systémovou absorpcí (např. lokální, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační)
  • Povolené systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu
  • Jsou povoleny dávky steroidů pro náhradu nadledvin včetně dávek >10 mg prednisonu denně
  • Krátká (méně než 3 týdny) kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. Premedikace CT vyšetření proti alergii na kontrastní barviva) nebo k léčbě neautoimunitních stavů (např. je povolena hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobená kontaktním alergenem (používá se při léčbě rakoviny nebo onemocnění, která s rakovinou nesouvisejí). Použití kortikosteroidů je však povoleno k léčbě imunitních nežádoucích příhod (irAE) nebo nedostatečnosti nadledvin.