Pembro pre-operatorio + radioterapia nel carcinoma mammario (P-RAD)

Criterio di inclusione:

• Età ≥18 anni

• Il partecipante ha non metastatico, T1*-T2 e N1-3 e uno dei seguenti sottotipi di malattia confermati istologicamente:

  -- Il carcinoma mammario triplo negativo è definito come ER-negativo (<1% di cellule), PR-negativo (<1% di cellule) e HER2-negativo (<2+ HER2 IHC o <2,2 rapporto HER2/CEP17 secondo FISH), come per test presso l'istituzione locale

  • Il carcinoma mammario HR+/HER2-negativo ad alto rischio è definito come ER≥1%, HER2-negativo (<2+ Her2 IHC o <2,2 rapporto HER2/CEP17 mediante FISH) e grado istologico II-III o genomica ad alto rischio punteggio del test (Oncotype RS>25, punteggio Mammaprint ad alto rischio, PAM-50, EndoPredict o ProSigna).
  • Nota: l'idoneità richiede dimensioni del tumore primario ≥1,0 ​​cm di diametro massimo e carcinoma mammario con linfonodo ascellare positivo
• Tumore mammario primario che misura ≥1,5 cm di diametro massimo misurato da qualsiasi standard di imaging di cura disponibile (mammografia, ecografia mammaria, risonanza magnetica mammaria).
• Carcinoma mammario con linfonodi ascellari positivi alla biopsia alla diagnosi. Nota: la malattia clinicamente linfonodale è classificata come cN1-3. cN1: senza nodi arruffati, anche se diversi/multipli appaiono arruffati all'ecografia o alla risonanza magnetica; cN2: linfonodi clinicamente fissi o arruffati all'esame o coinvolgimento del linfonodo mammario interno rilevato clinicamente o mediante imaging.
• Sono necessarie clip o posizionamento fiduciario all'interno del linfonodo ascellare e del tumore primario mammario comprovati dalla biopsia.

• È consentita la malattia multifocale e multicentrica; tuttavia solo un tumore al seno può essere potenziato preoperatoriamente.

  --Nota: per i pazienti con malattia multifocale e randomizzati per ricevere un boost RT preoperatorio, tutti i siti della malattia multifocale devono essere contenuti nel volume di boost preoperatorio. Successivamente, questi pazienti non avranno bisogno di una spinta post-operatoria.

• È consentito il carcinoma mammario invasivo bilaterale sincrono; tuttavia solo un tumore al seno può essere potenziato preoperatoriamente.
• Nessuna indicazione di metastasi a distanza. Le scansioni di stadiazione non sono necessarie e sono a discrezione del medico curante.
• È prevista la chemioterapia neoadiuvante (NAC) con paclitaxel, doxorubicina dose-dense e ciclofosfamide (dd AC). Nota: per i pazienti con TNBC, la somministrazione di carboplatino è facoltativa, come da scelta del medico. Per i pazienti HR+, il carboplatino non verrà somministrato.
• Il volume di boost è determinato per essere in grado di soddisfare i vincoli di dose dello studio da parte del radioterapista curante.
• Dopo NAC è prevista la chirurgia conservativa del seno o la mastectomia +/- ricostruzione.
• Punteggio del performance status ECOG di 0 o 1.

• Avere una funzione organica adeguata come definito nella tabella seguente. Gli esami del sangue devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

  • Ematologico --- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/µL

    • Piastrine ≥100 000/µL
    • Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

  • Renale

    --- Creatinina ≤1,5 ​​× ULN OPPURE misurata o calcolata b clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) OPPURE ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale

  • Epatico

    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN O bilirubina diretta ≤ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale >1,5 × ULN
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN

  • Coagulazione

    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) O tempo di protrombina (PT) Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)
    • ≤1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
    • ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi sierica glutammico piruvica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi sierica glutammica ossalacetica); GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.
    • I criteri devono essere soddisfatti senza dipendenza da eritropoietina e senza trasfusione di globuli rossi concentrati (pRBC) nelle ultime 2 settimane.
    • La clearance della creatinina (CrCl) deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.
  • Nota: questa tabella include i requisiti dei valori di laboratorio che definiscono l'idoneità per il trattamento; i requisiti dei valori di laboratorio devono essere adattati secondo le normative locali e le linee guida per la somministrazione di chemioterapie specifiche.

• Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  -- a) Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE b) Una WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante lo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di pembrolizumab in modo tale che il rischio di gravidanza sia minimizzato.

• Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare un contraccettivo come dettagliato nell'Appendice A di questo protocollo durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose o dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo.
• Disponibilità a rispettare il programma delle visite di studio e i divieti e le restrizioni specificate nel presente protocollo.
• Disponibilità a sottoporsi a biopsia di ricerca obbligatoria del tumore al seno tra le settimane 2-3 del ciclo 1.
• Consenso informato scritto ottenuto dal partecipante e capacità del partecipante di conformarsi ai requisiti dello studio.
• I pazienti che non sono in grado di leggere/scrivere in inglese sono idonei a partecipare allo studio complessivo, ma non saranno tenuti a partecipare ai questionari sui risultati riportati dal paziente.

Criteri di esclusione:

• Carcinoma mammario HER2-positivo secondo le linee guida ASCO/CAP (rapporto HER2 IHC 3+ o ≥ 2,2 HER2/CEP17 secondo FISH)
• Carcinoma mammario infiammatorio (cT4d).
• Carcinoma mammario metastatico (M1)
• Controindicazione/i alla terapia conservativa del seno o alla mastectomia

• Controindicazione alla radioterapia, tra cui: precedente RT omolaterale al seno o al mantello, sclerodermia attiva, lupus eritematoso sistemico e gravidanza.

  --Nota: sono consentiti tutti i dispositivi elettronici cardiaci impiantabili, a condizione che siano pianificati metodi per valutare le dosi di radiazioni e ridurre al minimo i danni ai dispositivi durante la RT, secondo le linee guida istituzionali.

• Precedente radioterapia omolaterale al seno, alla parete toracica o toracica

• - Precedente carcinoma mammario invasivo ipsilaterale, carcinoma mammario controlaterale o un tumore maligno invasivo aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 5 anni.

  --Nota: non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ che ha subito una terapia potenzialmente curativa e una precedente diagnosi di carcinoma duttale in situ.

• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX 40, CD137 ).

• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima della randomizzazione.

  --Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. Se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha nota ipersensibilità grave (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• - Partecipanti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono iscriversi i partecipanti con vitiligine, diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un trigger esterno.
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
• Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: non è richiesto alcun test HIV a meno che non sia richiesto dalle autorità sanitarie locali.
• Rilevato virus dell'epatite B attivo noto (definito come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come HCV RNA [qualitativo]). Nota: il test per l'epatite B o l'epatite C non è richiesto, a meno che non sia richiesto dalle autorità sanitarie locali o dalle linee guida istituzionali.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico
• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio (vedere Appendice A). Se il test delle urine non può essere confermato come negativo, è necessario un test di gravidanza su siero. In tali casi, la partecipante deve essere esclusa dalla partecipazione se il risultato della gravidanza sierica è positivo.

• Trattamenti e/o terapie vietati: l'uso di immunosoppressori e/o corticosteroidi sistemici è da escludere, ad eccezione dei seguenti in assenza di malattia autoimmune attiva:

  • Come premedicazione per la chemioterapia
  • Per la prevenzione della nausea nei tre giorni successivi alla chemioterapia
  • Ai partecipanti è consentito l'uso di corticosteroidi con assorbimento sistemico minimo (ad es. topico, oculare, intrarticolare, intranasale e inalato)
  • Sono consentiti corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalenti
  • Sono consentite dosi di steroidi sostitutivi surrenali comprese dosi > 10 mg al giorno di prednisone
  • Un breve ciclo (meno di 3 settimane) di corticosteroidi per la profilassi (ad es. premedicazione della TAC contro l'allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. è consentita la reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da un allergene da contatto (utilizzato nella gestione del cancro o di malattie non correlate al cancro). Tuttavia, l'uso di corticosteroidi è consentito per il trattamento degli eventi avversi immuno-correlati (irAE) o dell'insufficienza surrenalica.