Preoperatorio Pembro + Radioterapia en Cáncer de Mama (P-RAD)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años

• El participante tiene no metastásico, T1*-T2 y N1-3 y uno de los siguientes subtipos de enfermedad confirmados histológicamente:

  -- El cáncer de mama triple negativo se define como ER negativo (<1 % de células), PR negativo (<1 % de células) y HER2 negativo (<2+ HER2 IHC o <2,2 HER2/CEP17 por FISH), como por prueba en la institución local

  • El cáncer de mama HR+/HER2-negativo de alto riesgo se define como ER≥1 %, HER2-negativo (<2+ Her2 IHC o <2,2 HER2/CEP17 ratio por FISH) y grado histológico II-III o un cáncer genómico de alto riesgo. puntuación del ensayo (Oncotype RS>25, puntuación Mammaprint de alto riesgo, PAM-50, EndoPredict o ProSigna).
  • Nota: La elegibilidad requiere un tamaño del tumor primario ≥1,0 ​​cm de diámetro máximo y cáncer de mama con ganglios axilares positivos
• Tumor de mama primario que mide ≥1,5 cm de diámetro máximo según lo medido por cualquier imagen estándar de atención disponible (mamografía, ecografía de mama, resonancia magnética de mama).
• Cáncer de mama con ganglios linfáticos axilares positivos comprobados con biopsia en el momento del diagnóstico. Nota: la enfermedad con ganglios clínicamente positivos se clasifica como cN1-3. cN1: sin ganglios apelmazados, incluso si varios/múltiples aparecen apelmazados en ecografía o resonancia magnética; cN2: ganglios linfáticos clínicamente fijos o enmarañados en el examen o compromiso de los ganglios mamarios internos detectados clínicamente o por imágenes.
• Se requieren clips o colocación fiduciaria dentro del ganglio linfático axilar comprobado por biopsia y el tumor primario de mama.

• Se permite la enfermedad multifocal y multicéntrica; sin embargo, solo un tumor de mama se puede reforzar antes de la operación.

  --Nota: Para los pacientes con enfermedad multifocal y que son aleatorizados para recibir un refuerzo de RT preoperatorio, todos los sitios de enfermedad multifocal deben estar contenidos dentro del volumen de refuerzo preoperatorio. Posteriormente, estos pacientes no necesitarán un refuerzo postoperatorio.

• Se permite el cáncer de mama invasivo bilateral sincrónico; sin embargo, solo un tumor de mama se puede reforzar antes de la operación.
• Sin indicios de metástasis a distancia. No se requieren exploraciones de estadificación y quedan a criterio del médico tratante.
• Se planea quimioterapia neoadyuvante (NAC) con paclitaxel, doxorrubicina en dosis densa y ciclofosfamida (dd AC). Nota: Para los pacientes con TNBC, la administración de carboplatino es opcional, según la elección del médico. Para pacientes HR+, no se administrará carboplatino.
• El oncólogo radioterápico tratante determina el volumen de refuerzo para poder cumplir con las restricciones de dosis del estudio.
• La cirugía conservadora de mama o mastectomía +/- reconstrucción está planificada después de NAC.
• Puntuación del estado funcional ECOG de 0 o 1.

• Tener una función orgánica adecuada como se define en la siguiente tabla. Los análisis de sangre deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

  • Hematológico --- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/µL

    • Plaquetas ≥100 000/µL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La

  • Renal

    --- Creatinina ≤1,5 ​​× ULN O aclaramiento de creatinina b medido o calculado (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) O ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional

  • Hepático

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para participantes con niveles de bilirrubina total >1,5 × LSN
    • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN

  • Coagulación

    • Razón internacional normalizada (INR) O tiempo de protrombina (PT) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT)
    • ≤1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o aPTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
    • ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica); AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxaloacética sérica); TFG=tasa de filtración glomerular; LSN=límite superior de la normalidad.
    • Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos concentrados (pRBC) en las últimas 2 semanas.
    • El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional.
  • Nota: Esta tabla incluye los requisitos de valor de laboratorio que definen la elegibilidad para el tratamiento; los requisitos de valor de laboratorio deben adaptarse de acuerdo con las normas y directrices locales para la administración de quimioterapias específicas.

• Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  -- a) No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O b) Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante todo el estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab de tal manera que el riesgo de embarazo es minimizado.

• Un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo como se detalla en el Apéndice A de este protocolo durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis o después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.
• Disposición para cumplir con el programa de visitas de estudio y las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo.
• Disposición a someterse a una biopsia de investigación obligatoria del tumor de mama entre las semanas 2 y 3 del Ciclo 1.
• Consentimiento informado por escrito obtenido del participante y capacidad del participante para cumplir con los requisitos del estudio.
• Los pacientes que no pueden leer/escribir en inglés son elegibles para participar en el estudio general, pero no se les exigirá que participen en los cuestionarios de resultados informados por el paciente.

Criterio de exclusión:

• Cáncer de mama HER2 positivo según las pautas ASCO/CAP (HER2 IHC 3+ o ≥ 2,2 HER2/CEP17 ratio según FISH)
• Cáncer de mama inflamatorio (cT4d)
• Cáncer de mama metastásico (M1)
• Contraindicaciones para la terapia conservadora de la mama o la mastectomía

• Contraindicaciones para la radioterapia, incluidas: RT ipsilateral previa de mama o manto, esclerodermia activa, lupus eritematoso sistémico y embarazo.

  --Nota: Todos los dispositivos electrónicos implantables cardíacos están permitidos, siempre que se planifiquen métodos para evaluar las dosis de radiación y minimizar el daño a los dispositivos durante la RT, según las pautas institucionales.

• Radioterapia ipsilateral previa de mama, pared torácica o torácica

• Cáncer de mama invasivo ipsilateral previo, cáncer de mama contralateral o una neoplasia maligna invasiva adicional conocida que está progresando o requirió tratamiento activo en los últimos 5 años.

  --Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma de cuello uterino in situ que se haya sometido a una terapia potencialmente curativa y un diagnóstico previo de carcinoma ductal in situ.

• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 ).

• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización.

  --Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los AA debido a terapias previas hasta ≤ Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía de grado ≤ 2 pueden ser elegibles. Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
• Tiene hipersensibilidad grave conocida (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
• Participantes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los participantes con vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante todo el estudio o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH). Nota: No se requieren pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
• Hepatitis B activa conocida (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C activo conocido (definido como ARN del VHC [cualitativo] detectado). Nota: No se requiere la prueba de hepatitis B o hepatitis C, a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales o las pautas institucionales.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido
• Una WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (consulte el Apéndice A). Si la prueba de orina no puede confirmarse como negativa, se requiere una prueba de embarazo en suero. En tales casos, la participante debe ser excluida de la participación si el resultado del embarazo en suero es positivo.

• Tratamientos y/o Terapias Prohibidas: El uso de inmunosupresores y/o corticosteroides sistémicos es excluyente, excepto lo siguiente en ausencia de enfermedad autoinmune activa:

  • Como premedicación para la quimioterapia.
  • Para la prevención de las náuseas en los tres días siguientes a la quimioterapia
  • A los participantes se les permite el uso de corticosteroides con absorción sistémica mínima (p. tópico, ocular, intraarticular, intranasal e inhalado)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente permitidos
  • Se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal, incluidas dosis >10 mg diarios de prednisona
  • Un curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para la profilaxis (p. premedicación de la tomografía computarizada contra la alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. Se permite la reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto (utilizado en el tratamiento del cáncer o de enfermedades no relacionadas con el cáncer). Sin embargo, el uso de corticosteroides está permitido para el tratamiento de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario (irAE) o insuficiencia suprarrenal.