Pre-op Pembro + strålebehandling ved brystkræft (P-RAD)

Inklusionskriterier:

• Alder ≥18 år

• Deltageren har ikke-metastaserende, T1*-T2 og N1-3 og en af ​​følgende histologisk bekræftede sygdomsundertyper:

  -- Triple negativ brystkræft er defineret som ER-negativ (<1 % celler), PR-negativ (<1 % celler) og HER2-negativ (<2+ HER2 IHC eller <2,2 HER2/CEP17-forhold af FISH), som pr. test på lokal institution

  • Højrisiko HR+/HER2-negativ brystkræft er defineret som ER≥1%, HER2-negativ (<2+ Her2 IHC eller <2,2 HER2/CEP17-forhold af FISH) og enten histologisk grad II-III eller en højrisiko genomisk assay score (Oncotype RS>25, højrisiko Mammaprint, PAM-50, EndoPredict eller ProSigna score).
  • Bemærk: Berettigelse kræver primær tumorstørrelse ≥1,0 ​​cm i maksimal diameter og aksillær knudepositiv brystkræft
• Primær brysttumor, der måler ≥1,5 cm i maksimal diameter målt ved enhver tilgængelig standardbehandlingsbilleddannelse (mammogram, brystultralyd, bryst-MRI).
• Biopsi-bevist, aksillær lymfeknude-positiv brystkræft ved diagnose. Bemærk: Klinisk node-positiv sygdom er klassificeret som cN1-3. cN1: uden sammenfiltrede noder, selvom flere/flere forekommer matterede på ultralyd eller MR; cN2: klinisk fikserede eller sammenfiltrede knuder ved undersøgelse eller klinisk eller billeddiagnostisk detekteret indre brystknudepåvirkning.
• Klip eller fiducial placering inden for den biopsi-beviste aksillære lymfeknude og primære brysttumor er påkrævet.

• Multifokal og multicentrisk sygdom er tilladt; dog kan kun én brysttumor boostes præoperativt.

  --Bemærk: For patienter med multifokal sygdom og er randomiseret til at modtage et præoperativt RT-boost, bør alle steder med multifokal sygdom være indeholdt i det præoperative boostvolumen. Efterfølgende vil disse patienter ikke have behov for et post-op boost.

• Synkron bilateral invasiv brystkræft er tilladt; dog kan kun én brysttumor boostes præoperativt.
• Ingen indikation af fjernmetastaser. Staging-scanninger er ikke påkrævet og er efter den behandlende læges skøn.
• Neoadjuverende kemoterapi (NAC) med paclitaxel, dosistæt doxorubicin og cyclophosphamid (dd AC) er planlagt. Bemærk: For TNBC-patienter er administration af carboplatin valgfri efter MD valg. Til HR+ patienter vil carboplatin ikke blive administreret.
• Boostvolumenet bestemmes af den behandlende stråleonkolog til at kunne opfylde undersøgelsens dosisbegrænsninger.
• Brystbevarende operation eller mastektomi +/- rekonstruktion er planlagt efter NAC.
• ECOG præstationsstatusscore på 0 eller 1.

• Har tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel. Blodprøven skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

  • Hæmatologisk --- Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL

    • Blodplader ≥100 000/µL
    • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La

  • Renal

    --- Kreatinin ≤1,5 ​​× ULN ELLER Målt eller beregnet b kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ELLER ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN

  • Hepatisk

    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN ELLER direkte bilirubin ≤ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
    • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN

  • Koagulering

    • International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT)
    • ≤1,5 × ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
    • ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutaminsyre pyrodruevintransaminase); AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase); GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.
    • Kriterierne skal være opfyldt uden erythropoietin-afhængighed og uden transfusion af pakkede røde blodlegemer (pRBC) inden for de sidste 2 uger.
    • Kreatininclearance (CrCl) skal beregnes efter institutionel standard.
  • Bemærk: Denne tabel inkluderer kvalifikationsdefinerende laboratorieværdikrav til behandling; krav til laboratorieværdier bør tilpasses i henhold til lokale regler og retningslinjer for administration af specifikke kemoterapier.

• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  -- a) Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER b) En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen gennem hele undersøgelsen og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis pembrolizumab på en sådan måde, at risikoen for graviditet er minimeret.

• En mandlig deltager skal acceptere at bruge en prævention som beskrevet i appendiks A til denne protokol under behandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis eller efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode.
• Vilje til at overholde studiebesøgsplanen og de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol.
• Vilje til at gennemgå obligatorisk forskningsbiopsi af brysttumoren mellem uge 2-3 af cyklus 1.
• Skriftligt informeret samtykke opnået fra deltageren og deltagerens evne til at overholde undersøgelsens krav.
• Patienter, der ikke er i stand til at læse/skrive engelsk, er berettiget til at deltage i den samlede undersøgelse, men vil ikke være forpligtet til at deltage i spørgeskemaerne med patientrapporteret resultat.

Ekskluderingskriterier:

• HER2-positiv brystkræft ifølge ASCO/CAP-retningslinjer (HER2 IHC 3+ eller ≥ 2,2 HER2/CEP17-forhold ved FISH)
• Inflammatorisk (cT4d) brystkræft
• Metastatisk brystkræft (M1)
• Kontraindikation(er) til brystbevarende behandling eller mastektomi

• Kontraindikation til strålebehandling, herunder: tidligere ipsilateral bryst- eller kappe-RT, aktiv sklerodermi, systemisk lupus erytematose og graviditet.

  --Bemærk: Alle hjerteimplanterbare elektroniske enheder er tilladt, forudsat at metoder til at vurdere strålingsdoser og minimere skader på enhederne under RT er planlagt i henhold til institutionelle retningslinjer.

• Tidligere ipsilateral bryst-, brystvæg- eller thoraxstrålebehandling

• Tidligere ipsilateral invasiv brystkræft, kontralateral brystkræft eller en kendt yderligere, invasiv malignitet, der er fremadskridende eller har krævet aktiv behandling inden for de sidste 5 år.

  --Bemærk: Deltagere med basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller cervikal carcinom in situ, som har gennemgået potentielt helbredende behandling og en tidligere diagnose af duktalt carcinom in situ, er ikke udelukket.

• Har en kendt historie med aktiv tuberkulose (Bacillus tuberculosis
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).

• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger før randomisering.

  --Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤ Grad 1 eller baseline. Deltagere med ≤ grad 2 neuropati kan være kvalificerede. Hvis deltageren modtog en større operation, skal hun/han være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, inden studiebehandlingen påbegyndes.

• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Har kendt alvorlig overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Deltagere med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Deltagere med vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
• Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV). Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af lokale sundhedsmyndigheder.
• Kendt aktiv hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist). Bemærk: Test for hepatitis B eller hepatitis C er ikke påkrævet, medmindre det er påbudt af lokale sundhedsmyndigheder eller institutionelle retningslinjer.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) er levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ
• En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (se bilag A). Hvis urintesten ikke kan bekræftes som negativ, er en serumgraviditetstest påkrævet. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt.

• Forbudte behandlinger og/eller terapier: Brug af immunsuppressiva og/eller systemiske kortikosteroider er udelukkende, bortset fra følgende i fravær af aktiv autoimmun sygdom:

  • Som præmedicinering til kemoterapi
  • Til forebyggelse af kvalme i de tre dage efter kemoterapi
  • Deltagerne har tilladelse til at bruge kortikosteroider med minimal systemisk absorption (f. topisk, okulær, intraartikulær, intranasal og inhaleret)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende tilladt
  • Adrenal substitutionssteroiddoser inklusive doser >10 mg dagligt prednison er tilladt
  • En kort (mindre end 3 uger) kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. CT-scanning præmedicinering mod kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af et kontaktallergen er tilladt (bruges til behandling af kræft eller ikke-kræftrelaterede sygdomme). Brug af kortikosteroider er dog tilladt til behandling af immunrelaterede bivirkninger (irAE'er) eller binyrebarkinsufficiens.