Предоперационная пембро + лучевая терапия при раке молочной железы (P-RAD)

Критерии включения:

• Возраст ≥18 лет

• У участника неметастатический, T1*-T2 и N1-3 и один из следующих гистологически подтвержденных подтипов заболевания:

  -- Тройной негативный рак молочной железы определяется как ER-отрицательный (<1% клеток), PR-отрицательный (<1% клеток) и HER2-отрицательный (<2+ HER2 IHC или <2,2 отношения HER2/CEP17 по FISH), как за тестирование в местном учреждении

  • HR+/HER2-отрицательный рак молочной железы высокого риска определяется как ER≥1%, HER2-отрицательный (<2+ Her2 IHC или <2,2 HER2/CEP17 соотношение по FISH) и либо гистологическая степень II-III, либо геномный рак высокого риска. оценка анализа (онкотип RS>25, Mammaprint высокого риска, PAM-50, оценка EndoPredict или ProSigna).
  • Примечание. Для приемлемости требуется размер первичной опухоли ≥1,0 ​​см в максимальном диаметре и рак молочной железы с положительным результатом на подмышечные узлы.
• Первичная опухоль молочной железы с максимальным диаметром ≥1,5 см, измеренным с помощью любого доступного стандарта визуализации (маммография, УЗИ молочных желез, МРТ молочных желез).
• Подтвержденный биопсией рак молочной железы с положительным поражением подмышечных лимфатических узлов на момент постановки диагноза. Примечание. Клинически поражение лимфоузлов классифицируется как cN1-3. cN1: без спутанных узлов, даже если несколько/множественные узлы выглядят слипшимися на УЗИ или МРТ; cN2: клинически фиксированные или спутанные лимфатические узлы при осмотре или клинически или визуализируемое поражение внутренних лимфатических узлов молочной железы.
• Требуются зажимы или реперное размещение в подтвержденном биопсией подмышечном лимфатическом узле и первичной опухоли молочной железы.

• Допускается многоочаговое и многоочаговое заболевание; однако только одна опухоль молочной железы может быть усилена до операции.

  --Примечание. Для пациентов с многоочаговым заболеванием, рандомизированных для получения предоперационной бустерной дозы RT, все очаги многоочагового заболевания должны быть включены в предоперационный буст-объем. Впоследствии этим пациентам не потребуется послеоперационная стимуляция.

• Допускается синхронный двусторонний инвазивный рак молочной железы; однако только одна опухоль молочной железы может быть усилена до операции.
• Признаков отдаленных метастазов нет. Поэтапное сканирование не требуется и проводится по усмотрению лечащего врача.
• Планируется неоадъювантная химиотерапия (НАХ) паклитакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (дд-АЦ). Примечание. Для пациентов с ТНРМЖ введение карбоплатина является необязательным по выбору доктора медицины. Пациентам с HR+ карбоплатин не назначают.
• Объем наддува определяется лечащим онкологом-радиологом таким образом, чтобы он мог соответствовать ограничениям дозы исследования.
• После NAC планируется органосохраняющая операция или мастэктомия +/- реконструкция.
• Оценка состояния работоспособности по шкале ECOG 0 или 1.

• Иметь адекватную функцию органа, как определено в следующей таблице. Кровь должна быть собрана в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

  • Гематологические --- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл

    • Тромбоциты ≥100 000/мкл
    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л

  • почечная

    --- Креатинин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ Измеренный или рассчитанный b клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ИЛИ ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения

  • печеночный

    • Общий билирубин ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ прямой билирубин ≤ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 × ВГН
    • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН

  • Коагуляция

    • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ)
    • ≤1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находятся в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
    • ALT (SGPT) = аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза); AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза); СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН=верхний предел нормы.
    • Критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы (pRBC) в течение последних 2 недель.
    • Клиренс креатинина (CrCl) следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.
  • Примечание. В эту таблицу включены требования к лабораторным показателям, определяющим приемлемость лечения; требования к лабораторным значениям должны быть адаптированы в соответствии с местными нормами и рекомендациями по проведению конкретных видов химиотерапии.

• Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  -- а) не женщина детородного возраста (WOCBP) ИЛИ b) женщина WOCBP, которая соглашается следовать рекомендациям по контрацепции на протяжении всего исследования и в течение не менее 4 месяцев после последней дозы пембролизумаба таким образом, чтобы риск беременности был минимален. сведен к минимуму.

• Участник мужского пола должен согласиться использовать средства контрацепции, как указано в Приложении А к настоящему протоколу, в течение периода лечения и в течение не менее 4 месяцев после последней дозы или после последней дозы исследуемого лечения и воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.
• Готовность придерживаться графика ознакомительных визитов и запретов и ограничений, указанных в настоящем протоколе.
• Готовность пройти обязательную исследовательскую биопсию опухоли молочной железы между 2-3 неделями цикла 1.
• Письменное информированное согласие, полученное от участника, и способность участника соблюдать требования исследования.
• Пациенты, не умеющие читать и писать по-английски, имеют право участвовать в исследовании в целом, но от них не требуется участие в опросниках, сообщаемых пациентами.

Критерий исключения:

• HER2-положительный рак молочной железы по рекомендациям ASCO/CAP (отношение HER2 IHC 3+ или ≥ 2,2 HER2/CEP17 по FISH)
• Воспалительный (cT4d) рак молочной железы
• Метастатический рак молочной железы (M1)
• Противопоказания к органосохраняющей терапии или мастэктомии

• Противопоказания к лучевой терапии, в том числе: предшествующая ипсилатеральная лучевая терапия груди или мантии, активная склеродермия, системная красная волчанка и беременность.

  --Примечание. Разрешены все кардиоимплантируемые электронные устройства при условии, что методы оценки доз облучения и сведения к минимуму повреждения устройств во время ЛТ запланированы в соответствии с руководящими принципами учреждения.

• Предшествующая ипсилатеральная лучевая терапия груди, грудной стенки или грудной клетки

• Предыдущий ипсилатеральный инвазивный рак молочной железы, контралатеральный рак молочной железы или известное дополнительное инвазивное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение последних 5 лет.

  --Примечание: не исключаются участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии и ранее диагностировали протоковый рак in situ.

• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).

• Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель до рандомизации.

  --Примечание. Участники должны оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие. Если участник перенес серьезную операцию, он/она должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.

• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Известна тяжелая гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
• Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются участники с витилиго, сахарным диабетом I типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только замены гормонов, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
• Известная история вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Известный активный гепатит В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный активный вирус гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]). Примечание. Тестирование на гепатит B или гепатит C не требуется, если только это не предписано местными органами здравоохранения или руководящими принципами учреждения.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены к применению.
• Имела трансплантацию аллогенной ткани/солидного органа
• WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата (см. Приложение A). Если анализ мочи не может быть подтвержден как отрицательный, требуется сывороточный тест на беременность. В таких случаях участница должна быть исключена из участия, если результат сыворотки на беременность положительный.

• Запрещенные методы лечения и/или терапии: использование иммунодепрессантов и/или системных кортикостероидов является исключением, за исключением следующих случаев при отсутствии активного аутоиммунного заболевания:

  • В качестве премедикации перед химиотерапией
  • Для предотвращения тошноты в течение трех дней после химиотерапии
  • Участникам разрешается использовать кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией (например, местное, глазное, внутрисуставное, интраназальное и ингаляционное)
  • Разрешены системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/день преднизолона или его эквивалента.
  • Дозы заместительных стероидов для надпочечников, включая дозы >10 мг преднизолона в день, разрешены.
  • Короткий (менее 3 недель) курс кортикостероидов для профилактики (например, КТ премедикация против аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, Реакция гиперчувствительности замедленного типа, вызванная контактным аллергеном, разрешена (используется при лечении рака или не связанных с раком заболеваний). Тем не менее, использование кортикостероидов разрешено для лечения нежелательных явлений, связанных с иммунитетом (irAEs), или надпочечниковой недостаточности.