Pembro pré-operatório + radioterapia em câncer de mama (P-RAD)

Critério de inclusão:

• Idade ≥18 anos

• O participante tem não metastático, T1*-T2 e N1-3 e um dos seguintes subtipos de doença confirmados histologicamente:

  -- O câncer de mama triplo negativo é definido como ER-negativo (<1% de células), PR-negativo (<1% de células) e HER2-negativo (<2+ HER2 IHC ou <2,2 relação HER2/CEP17 por FISH), como por teste na instituição local

  • O câncer de mama HR+/HER2-negativo de alto risco é definido como ER≥1%, HER2-negativo (<2+ Her2 IHC ou <2,2 HER2/CEP17 ratio por FISH) e grau histológico II-III ou um alto risco genômico pontuação do ensaio (Oncotype RS>25, alto risco Mammaprint, PAM-50, EndoPredict ou pontuação ProSigna).
  • Nota: A elegibilidade requer tamanho do tumor primário ≥1,0 ​​cm de diâmetro máximo e câncer de mama com nódulo axilar positivo
• Tumor de mama primário medindo ≥1,5 cm de diâmetro máximo, conforme medido por qualquer padrão de imagem de tratamento disponível (mamografia, ultrassonografia de mama, ressonância magnética de mama).
• Câncer de mama com linfonodo axilar positivo comprovado por biópsia no momento do diagnóstico. Nota: A doença com nódulo clinicamente positivo é classificada como cN1-3. cN1: sem nódulos emaranhados, mesmo que vários/múltiplos apareçam emaranhados em ultrassom ou ressonância magnética; cN2: nódulos clinicamente fixos ou emaranhados no exame ou envolvimento de nódulo mamário interno detectado clinicamente ou por imagem.
• São necessários clipes ou colocação fiducial no linfonodo axilar comprovado por biópsia e no tumor primário da mama.

• Doença multifocal e multicêntrica é permitida; no entanto, apenas um tumor de mama pode receber reforço pré-operatório.

  --Observação: Para pacientes com doença multifocal e randomizados para receber um reforço de RT pré-operatório, todos os locais de doença multifocal devem estar contidos no volume de reforço pré-operatório. Posteriormente, esses pacientes não precisarão de reforço pós-operatório.

• Câncer de mama invasivo bilateral síncrono é permitido; no entanto, apenas um tumor de mama pode receber reforço pré-operatório.
• Sem indicação de metástases à distância. As varreduras de estadiamento não são necessárias e ficam a critério do médico assistente.
• Quimioterapia neoadjuvante (NAC) com paclitaxel, dose densa de doxorrubicina e ciclofosfamida (dd AC) está planejada. Nota: Para pacientes TNBC, a administração de carboplatina é opcional, de acordo com a escolha do médico. Para pacientes HR+, a carboplatina não será administrada.
• O volume de reforço é determinado para atender às restrições de dose do estudo pelo oncologista responsável pelo tratamento.
• A cirurgia conservadora da mama ou mastectomia +/- reconstrução é planejada após o NAC.
• Pontuação de status de desempenho ECOG de 0 ou 1.

• Ter função de órgão adequada, conforme definido na tabela a seguir. O hemograma deve ser coletado até 10 dias antes do início do tratamento do estudo.

  • Hematológico --- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/µL

    • Plaquetas ≥100 000/µL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La

  • Renal

    --- Creatinina ≤1,5 ​​× ULN OU Medido ou calculado b depuração de creatinina (GFR também pode ser usado no lugar de creatinina ou CrCl) OU ≥30 mL/min para participante com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional

  • hepático

    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 × LSN
    • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN

  • Coagulação

    • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT)
    • ≤1,5 × ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
    • ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase pirúvica glutâmica sérica); AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; LSN = limite superior do normal.
    • Os critérios devem ser atendidos sem dependência de eritropoetina e sem transfusão de concentrado de hemácias (pRBC) nas últimas 2 semanas.
    • A depuração da creatinina (CrCl) deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.
  • Nota: Esta tabela inclui os requisitos de valor laboratorial que definem a elegibilidade para o tratamento; os requisitos de valores laboratoriais devem ser adaptados de acordo com os regulamentos e diretrizes locais para a administração de quimioterapias específicas.

• Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  -- a) Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU b) Uma WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas ao longo do estudo e por pelo menos 4 meses após a última dose de pembrolizumabe de forma que o risco de gravidez seja minimizado.

• Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um contraceptivo conforme detalhado no Apêndice A deste protocolo durante o período de tratamento e por pelo menos 4 meses após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.
• Vontade de aderir ao cronograma de visitas do estudo e às proibições e restrições especificadas neste protocolo.
• Disposição para se submeter a uma biópsia de pesquisa obrigatória do tumor de mama entre as semanas 2-3 do Ciclo 1.
• Consentimento informado por escrito obtido do participante e capacidade do participante de cumprir os requisitos do estudo.
• Os pacientes incapazes de ler/escrever em inglês são elegíveis para participar do estudo geral, mas não serão obrigados a participar dos questionários de resultados relatados pelo paciente.

Critério de exclusão:

• Câncer de mama HER2-positivo pelas diretrizes ASCO/CAP (HER2 IHC 3+ ou ≥ 2,2 HER2/CEP17 ratio por FISH)
• Câncer de mama inflamatório (cT4d)
• Câncer de mama metastático (M1)
• Contra-indicação(ões) para terapia conservadora da mama ou mastectomia

• Contra-indicação à radioterapia, incluindo: RT ipsilateral anterior de mama ou manto, esclerodermia ativa, lúpus eritematoso sistêmico e gravidez.

  --Observação: Todos os dispositivos eletrônicos implantáveis ​​cardíacos são permitidos, desde que sejam planejados métodos para avaliar as doses de radiação e minimizar os danos aos dispositivos durante a RT, de acordo com as diretrizes institucionais.

• Mama ipsilateral prévia, parede torácica ou radioterapia torácica

• Câncer de mama invasivo ipsilateral anterior, câncer de mama contralateral ou uma malignidade invasiva adicional conhecida que está progredindo ou requereu tratamento ativo nos últimos 5 anos.

  --Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma cervical in situ que tenham sido submetidos a terapia potencialmente curativa e com diagnóstico prévio de carcinoma ductal in situ não são excluídos.

• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ).

• Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação, dentro de 4 semanas antes da randomização.

  --Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia de grau ≤ 2 podem ser elegíveis. Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele/ela deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

• Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
• Tem hipersensibilidade grave conhecida (≥Grau 3) ao pembrolizumab e/ou a qualquer um dos seus excipientes.
• Participantes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Participantes com vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições cuja recorrência não é esperada na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• História conhecida de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). Observação: Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pelas autoridades de saúde locais.
• Hepatite B ativa conhecida (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou vírus da hepatite C ativo conhecido (definido como HCV RNA [qualitativo] detectado). Nota: O teste para hepatite B ou hepatite C não é necessário, a menos que exigido pelas autoridades de saúde locais ou diretrizes institucionais.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra a gripe (p. FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido
• Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo (consulte o Apêndice A). Se o teste de urina não puder ser confirmado como negativo, é necessário um teste de gravidez sérico. Nesses casos, a participante deve ser excluída da participação se o resultado sorológico da gravidez for positivo.

• Tratamentos e/ou terapias proibidos: O uso de imunossupressores e/ou corticosteroides sistêmicos é exclusivo, exceto o seguinte na ausência de doença autoimune ativa:

  • Como pré-medicação para quimioterapia
  • Para a prevenção de náuseas nos três dias seguintes à quimioterapia
  • É permitido aos participantes o uso de corticosteroides com absorção sistêmica mínima (por exemplo, tópico, ocular, intra-articular, intranasal e inalatório)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente permitido
  • Doses de esteróides de reposição adrenal, incluindo doses > 10 mg de prednisona por dia, são permitidas
  • Um curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para profilaxia (p. Pré-medicação para tomografia computadorizada contra alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por um alérgeno de contato é permitida (usada no tratamento de câncer ou doenças não relacionadas ao câncer). No entanto, o uso de corticosteroides é permitido para o tratamento de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico (irAEs) ou insuficiência adrenal.