Przedoperacyjne Pembro + Radioterapia w raku piersi (P-RAD)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥18 lat

• U uczestnika nie występują przerzuty, T1*-T2 i N1-3 oraz jeden z następujących potwierdzonych histologicznie podtypów choroby:

  -- Potrójnie ujemny rak piersi jest definiowany jako ER-ujemny (<1% komórek), PR-ujemny (<1% komórek) i HER2-ujemny (<2+ HER2 IHC lub <2,2 stosunek HER2/CEP17 wg FISH), jak za test w lokalnej instytucji

  • Rak piersi HR+/HER2-ujemny wysokiego ryzyka definiuje się jako ER≥1%, HER2-ujemny (<2+ Her2 IHC lub <2,2 współczynnika HER2/CEP17 według FISH) i stopień histologiczny II-III lub genomowy wysokiego ryzyka wynik testu (Oncotype RS>25, mammaprint wysokiego ryzyka, PAM-50, wynik EndoPredict lub ProSigna).
  • Uwaga: Kwalifikacja wymaga rozmiaru guza pierwotnego ≥1,0 ​​cm w maksymalnej średnicy i raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych
• Pierwotny guz piersi o maksymalnej średnicy ≥1,5 cm mierzonej dowolnym dostępnym standardem obrazowania (mammografia, USG piersi, MRI piersi).
• Potwierdzony biopsją rak piersi z przerzutami do węzłów chłonnych pachowych w chwili rozpoznania. Uwaga: choroba z klinicznie zajętymi węzłami jest klasyfikowana jako cN1-3. cN1: bez splątanych węzłów, nawet jeśli kilka/wiele wydaje się splątanych w USG lub MRI; cN2: klinicznie utrwalone lub zmatowiałe węzły chłonne podczas badania lub wykryte klinicznie lub obrazowo zajęcie wewnętrznych węzłów sutkowych.
• Wymagane są klipsy lub umieszczenie fidudu w obrębie potwierdzonego biopsją węzła chłonnego pachowego i pierwotnego guza piersi.

• Dopuszczalna choroba wieloogniskowa i wieloośrodkowa; jednak tylko jeden guz piersi może być wzmocniony przed operacją.

  --Uwaga: W przypadku pacjentów z chorobą wieloogniskową, którzy zostali losowo przydzieleni do przedoperacyjnej dawki przypominającej RT, wszystkie ogniska choroby wieloogniskowej powinny mieścić się w przedoperacyjnej objętości przypominającej. Następnie ci pacjenci nie będą potrzebować dawki przypominającej po operacji.

• Synchroniczny obustronny inwazyjny rak piersi jest dozwolony; jednak tylko jeden guz piersi może być wzmocniony przed operacją.
• Brak oznak odległych przerzutów. Badania inscenizacyjne nie są wymagane i zależą od uznania lekarza prowadzącego.
• Planowana jest chemioterapia neoadiuwantowa (NAC) z paklitakselem, doksorubicyną w dużych dawkach i cyklofosfamidem (dd AC). Uwaga: W przypadku pacjentów z TNBC podawanie karboplatyny jest opcjonalne, zgodnie z wyborem lekarza. W przypadku pacjentów z HR+ karboplatyna nie będzie podawana.
• Objętość dawki przypominającej jest określana przez onkologa prowadzącego radioterapię, aby była w stanie sprostać ograniczeniom dawki stosowanej w badaniu.
• Po NAC planowana jest operacja oszczędzająca pierś lub mastektomia +/- rekonstrukcja.
• Wynik stanu sprawności ECOG 0 lub 1.

• Mają odpowiednią funkcję narządów, jak określono w poniższej tabeli. Krew należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

  • Hematologiczne --- Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/µL

    • Płytki krwi ≥100 000/µL
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dl lub ≥5,6 mmol/la

  • Nerkowy

    --- Kreatynina ≤1,5 ​​× GGN LUB Zmierzony lub obliczony b klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) LUB ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × GGN w placówce

  • Wątrobiany

    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej >1,5 × GGN
    • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤2,5 × GGN

  • Koagulacja

    • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT)
    • ≤1,5 × GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
    • ALT (SGPT) = aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy); AST (SGOT)=aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy); GFR = wskaźnik przesączania kłębuszkowego; GGN = górna granica normy.
    • Kryteria muszą być spełnione bez uzależnienia od erytropoetyny i bez transfuzji koncentratu krwinek czerwonych (pRBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni.
    • Klirens kreatyniny (CrCl) należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji.
  • Uwaga: Ta tabela zawiera wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych określających kwalifikowalność do leczenia; wymagania dotyczące wartości laboratoryjnych należy dostosować do lokalnych przepisów i wytycznych dotyczących podawania określonych chemioterapii.

• Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  -- a) Niebędąca kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB b) WOCBP, która zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji podczas całego badania i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu w taki sposób, że ryzyko zajścia w ciążę jest zminimalizowane.

• Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z Załącznikiem A do niniejszego protokołu w okresie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po ostatniej dawce lub po ostatniej dawce badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie.
• Chęć przestrzegania harmonogramu wizyty studyjnej oraz zakazów i ograniczeń określonych w tym protokole.
• Gotowość do poddania się obowiązkowej biopsji badawczej guza piersi między 2-3 tygodniem cyklu 1.
• Pisemna świadoma zgoda uzyskana od uczestnika i zdolność uczestnika do spełnienia wymagań badania.
• Pacjenci niezdolni do czytania/pisania w języku angielskim są uprawnieni do udziału w całym badaniu, ale nie będą zobowiązani do udziału w kwestionariuszach dotyczących wyników zgłaszanych przez pacjentów.

Kryteria wyłączenia:

• HER2-dodatni rak piersi według wytycznych ASCO/CAP (stosunek HER2 IHC 3+ lub ≥ 2,2 HER2/CEP17 według FISH)
• Zapalny (cT4d) rak piersi
• Rak piersi z przerzutami (M1)
• Przeciwwskazania do leczenia oszczędzającego pierś lub mastektomii

• Przeciwwskazaniem do radioterapii jest: przebyta RT piersi lub płaszcza po tej samej stronie, aktywna twardzina skóry, toczeń rumieniowaty układowy, ciąża.

  --Uwaga: Wszystkie urządzenia elektroniczne do implantacji serca są dozwolone, pod warunkiem że zaplanowano metody oceny dawek promieniowania i minimalizacji uszkodzeń urządzeń podczas RT, zgodnie z wytycznymi instytucji.

• Wcześniejsza radioterapia piersi po tej samej stronie, ściany klatki piersiowej lub klatki piersiowej

• Wcześniejszy inwazyjny rak piersi po tej samej stronie, rak drugiej piersi lub znany dodatkowy, inwazyjny nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 5 lat.

  --Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem szyjki macicy in situ, którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię i wcześniej zdiagnozowano raka przewodowego in situ, nie są wykluczeni.

• Ma znaną historię czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis
• Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 ).

• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni przed randomizacją.

  --Uwaga: uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤ 1. lub do poziomu wyjściowego. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2. Jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
• Stwierdzono ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
• Uczestnicy z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Uczestnicy z bielactwem nabytym, cukrzycą typu I, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
• Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
• Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.
• Znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (zdefiniowany jako antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu C (zdefiniowany jako wykryty RNA HCV [jakościowo]). Uwaga: Testy na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C nie są wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia lub wytyczne instytucji.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego
• WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed pierwszą dawką badanego leku (patrz Załącznik A). Jeśli wynik testu moczu nie może być potwierdzony jako negatywny, wymagany jest test ciążowy z surowicy. W takich przypadkach uczestnik musi zostać wykluczony z udziału w przypadku pozytywnego wyniku ciąży w surowicy.

• Zabronione zabiegi i/lub terapie: Wyklucza się stosowanie leków immunosupresyjnych i/lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów, z wyjątkiem poniższych przypadków, gdy nie występuje aktywna choroba autoimmunologiczna:

  • Jako premedykacja przed chemioterapią
  • Zapobieganie nudnościom w ciągu trzech dni po chemioterapii
  • Uczestnikom wolno stosować kortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym (np. miejscowo, do oka, dostawowo, donosowo i wziewnie)
  • Dozwolone ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik
  • Dozwolone są dawki steroidów zastępujących nadnercza, w tym dawki >10 mg prednizonu na dobę
  • Krótki (mniej niż 3 tygodnie) kurs kortykosteroidów profilaktycznie (np. premedykacja tomografii komputerowej przeciw alergii na środek kontrastowy) lub w leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. dozwolona jest reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy (stosowana w leczeniu raka lub chorób niezwiązanych z rakiem). Jednak stosowanie kortykosteroidów jest dozwolone w leczeniu zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego (irAE) lub niewydolności kory nadnerczy.