Präoperative Pembro + Strahlentherapie bei Brustkrebs (P-RAD)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥18 Jahre alt

• Der Teilnehmer hat keine Metastasen, T1*-T2 und N1-3 und einen der folgenden histologisch bestätigten Krankheitssubtypen:

  - Triple-negativer Brustkrebs ist definiert als ER-negativ (< 1 % Zellen), PR-negativ (< 1 % Zellen) und HER2-negativ (< 2+ HER2 IHC oder < 2,2 HER2/CEP17-Verhältnis nach FISH), als pro Prüfung an der örtlichen Institution

  • HR+/HER2-negativer Hochrisiko-Brustkrebs ist definiert als ER≥1 %, HER2-negativ (<2+ Her2 IHC oder <2,2 HER2/CEP17-Quotient nach FISH) und entweder histologischer Grad II-III oder genomischer Hochrisiko-Brustkrebs Assay-Score (Oncotype RS>25, Hochrisiko-Mammaprint, PAM-50, EndoPredict oder ProSigna-Score).
  • Hinweis: Die Eignung erfordert eine Primärtumorgröße von ≥ 1,0 cm im maximalen Durchmesser und axillären Lymphknoten-positiven Brustkrebs
• Primärer Brusttumor mit einem maximalen Durchmesser von ≥ 1,5 cm, gemessen mit einem verfügbaren bildgebenden Behandlungsstandard (Mammographie, Brust-Ultraschall, Brust-MRT).
• Durch Biopsie nachgewiesener axillärer Lymphknoten-positiver Brustkrebs zum Zeitpunkt der Diagnose. Hinweis: Eine klinisch knotenpositive Erkrankung wird als cN1-3 klassifiziert. cN1: ohne verfilzte Knoten, auch wenn mehrere/mehrere im Ultraschall oder MRT verfilzt erscheinen; cN2: klinisch fixierte oder verfilzte Knoten bei der Untersuchung oder klinisch oder bildgebend nachgewiesener Befall des inneren Brustknotens.
• Es sind Clips oder Referenzplatzierungen innerhalb des durch Biopsie nachgewiesenen axillären Lymphknotens und des Primärtumors der Brust erforderlich.

• Multifokale und multizentrische Erkrankungen sind zulässig; es kann jedoch nur ein Brusttumor präoperativ geboostert werden.

  --Hinweis: Bei Patienten mit multifokaler Erkrankung, die randomisiert einen präoperativen RT-Boost erhalten, sollten alle Stellen der multifokalen Erkrankung im präoperativen Boost-Volumen enthalten sein. Anschließend benötigen diese Patienten keine postoperative Auffrischung.

• Synchroner bilateraler invasiver Brustkrebs ist zulässig; es kann jedoch nur ein Brusttumor präoperativ geboostert werden.
• Kein Hinweis auf Fernmetastasen. Staging-Scans sind nicht erforderlich und liegen im Ermessen des behandelnden Arztes.
• Eine neoadjuvante Chemotherapie (NAC) mit Paclitaxel, dosisdichtem Doxorubicin und Cyclophosphamid (dd AC) ist geplant. Hinweis: Bei TNBC-Patienten ist die Verabreichung von Carboplatin nach Wahl des Arztes optional. Bei HR+-Patienten wird Carboplatin nicht verabreicht.
• Das Auffrischungsvolumen wird vom behandelnden Radioonkologen so festgelegt, dass es die Dosisbeschränkungen der Studie erfüllen kann.
• Nach NAC ist eine brusterhaltende Operation oder Mastektomie +/- Rekonstruktion geplant.
• ECOG-Performance-Status-Score von 0 oder 1.

• Eine angemessene Organfunktion haben, wie in der folgenden Tabelle definiert. Das Blutbild muss innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

  • Hämatologisch --- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500/µL

    • Blutplättchen ≥100.000/µl
    • Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/La

  • Nieren

    --- Kreatinin ≤ 1,5 × ULN ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ODER ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × ULN der Institution

  • Leber

    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN
    • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN

  • Gerinnung

    • International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)
    • ≤1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
    • ALT (SGPT) = Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase); AST (SGOT) = Aspartat-Aminotransferase (Serum-Glutaminsäure-Oxalacetat-Transaminase); GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN=obere Grenze des Normalen.
    • Die Kriterien müssen ohne Erythropoietin-Abhängigkeit und ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten (pRBC) innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.
    • Die Kreatinin-Clearance (CrCl) sollte nach institutionellem Standard berechnet werden.
  • Hinweis: Diese Tabelle enthält die Eignung definierenden Laborwertanforderungen für die Behandlung; Die Anforderungen an die Laborwerte sollten gemäß den örtlichen Vorschriften und Richtlinien für die Verabreichung spezifischer Chemotherapien angepasst werden.

• Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  -- a) Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER b) Eine WOCBP, die sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während der gesamten Studie und für mindestens 4 Monate nach der letzten Pembrolizumab-Dosis so zu befolgen, dass das Risiko einer Schwangerschaft besteht minimiert.

• Ein männlicher Teilnehmer muss sich bereit erklären, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis oder nach der letzten Dosis der Studienbehandlung eine Empfängnisverhütung gemäß Anhang A dieses Protokolls anzuwenden und während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden.
• Bereitschaft zur Einhaltung des Studienbesuchsplans und der in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Einschränkungen.
• Bereitschaft, sich zwischen den Wochen 2-3 von Zyklus 1 einer obligatorischen Forschungsbiopsie des Brusttumors zu unterziehen.
• Schriftliche Einverständniserklärung des Teilnehmers und Fähigkeit des Teilnehmers, die Anforderungen der Studie zu erfüllen.
• Patienten, die kein Englisch lesen/schreiben können, sind zur Teilnahme an der Gesamtstudie berechtigt, müssen jedoch nicht an den Fragebögen zum Patientenbericht teilnehmen.

Ausschlusskriterien:

• HER2-positiver Brustkrebs nach ASCO/CAP-Richtlinien (HER2 IHC 3+ oder ≥ 2,2 HER2/CEP17-Verhältnis nach FISH)
• Entzündlicher (cT4d) Brustkrebs
• Metastasierter Brustkrebs (M1)
• Kontraindikation(en) für eine brusterhaltende Therapie oder Mastektomie

• Kontraindikation für eine Strahlentherapie einschließlich: vorherige ipsilaterale Brust- oder Mantel-RT, aktive Sklerodermie, systemischer Lupus erythematodes und Schwangerschaft.

  --Hinweis: Alle kardialen implantierbaren elektronischen Geräte sind zulässig, vorausgesetzt, dass Methoden zur Bewertung der Strahlendosen und zur Minimierung von Schäden an den Geräten während der RT gemäß den institutionellen Richtlinien geplant sind.

• Vorherige ipsilaterale Brust-, Brustwand- oder Thoraxbestrahlung

• Früherer ipsilateraler invasiver Brustkrebs, kontralateraler Brustkrebs oder eine bekannte zusätzliche invasive Malignität, die fortschreitet oder in den letzten 5 Jahren eine aktive Behandlung erforderte.

  --Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, und einer früheren Diagnose eines duktalen Karzinoms in situ sind nicht ausgeschlossen.

• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus tuberculosis
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137 ).

• Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.

  --Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Wenn der Teilnehmer eine größere Operation erhielt, muss er/sie sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine bekannte schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
• Teilnehmer mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit Vitiligo, Typ-I-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Bekannte Geschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV). Hinweis: Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von den örtlichen Gesundheitsbehörden vorgeschrieben.
• Bekanntermaßen aktives Hepatitis-B-Virus (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis-C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen). Hinweis: Ein Test auf Hepatitis B oder Hepatitis C ist nicht erforderlich, es sei denn, dies wird von den örtlichen Gesundheitsbehörden oder institutionellen Richtlinien vorgeschrieben.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch intranasale Influenza-Impfstoffe (z. FluMist®) sind attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.
• Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ
• Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen positiven Schwangerschaftstest im Urin hat (siehe Anhang A). Wenn der Urintest nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. In solchen Fällen muss die Teilnehmerin bei positivem Serumschwangerschaftsergebnis von der Teilnahme ausgeschlossen werden.

• Verbotene Behandlungen und/oder Therapien: Die Anwendung von Immunsuppressiva und/oder systemischen Kortikosteroiden ist ausgeschlossen, mit Ausnahme der folgenden, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt:

  • Als Prämedikation für eine Chemotherapie
  • Zur Vorbeugung von Übelkeit in den drei Tagen nach der Chemotherapie
  • Den Teilnehmern ist die Verwendung von Kortikosteroiden mit minimaler systemischer Resorption (z. topisch, okular, intraartikulär, intranasal und inhaliert)
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent sind zulässig
  • Dosen von Nebennierenersatzsteroiden, einschließlich Dosen von >10 mg Prednison täglich, sind erlaubt
  • Eine kurze (weniger als 3 Wochen) Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. CT-Scan-Prämedikation gegen Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. Überempfindlichkeitsreaktionen vom verzögerten Typ, die durch ein Kontaktallergen verursacht werden, sind zulässig (zur Behandlung von Krebs oder nicht krebsbedingten Erkrankungen). Die Anwendung von Kortikosteroiden ist jedoch zur Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen (irAEs) oder Nebenniereninsuffizienz erlaubt.