Vliv guanfacinu na delirium u kriticky nemocných pacientů

Delirium je častým problémem u kriticky nemocných pacientů s uváděnou prevalencí na JIP v rozmezí od 11 % do 83 %. Delirium bylo spojeno s horšími klinickými výsledky, včetně prodloužení dnů na mechanické ventilaci, délky pobytu v nemocnici, nákladů na péči, samoodstranění důležitých zařízení (endotracheální kanyly, centrální žilní katétry), používání fyzického omezení, dlouhodobé kognitivní poruchy, readmise a úmrtnost. Etiologie deliria je multifaktoriální a rizikové faktory zahrnují pokročilý věk, zneužívání návykových látek, metabolické poruchy a poruchy spánku.

Bohužel, na důkazech založené strategie pro léčbu deliria na JIP neexistují. I přes nedostatek pádných důkazů se v klinické praxi jako standardní péče používají jak nefarmakologické, tak farmakologické terapie. Nefarmakologické strategie považované za standardní péči zahrnují odstranění příčinných faktorů, udržení spánku, změnu orientace během dne, včasné mobilizační aktivity, včasné odstranění katétrů a fyzických omezení a použití plánovaného protokolu zvládání bolesti. V kombinaci s těmito nefarmakologickými strategiemi jsou pacienti na JIP léčeni farmakologickými činidly, aby byl pacient bezpečný a zvládnutelný a aby se podpořil spánek a normální cirkadiánní cyklus. Navzdory nedostatku léku schváleného FDA pro léčbu deliria a jasné účinnosti jakéhokoli léku, různá farmakologická činidla standardně používaná k léčbě deliria na JIP zahrnují antagonisty dopaminu, inhibitory acetylcholinesterázy, melatonin, antipsychotika, alfa-2 agonisty a antagonisty glutamátu. Nejčastěji se používají antipsychotika, jako je haloperidol. Účinnost rutinního používání antipsychotik při zvládání deliria však byla zpochybněna vzhledem k potenciálu nežádoucích účinků, lékových interakcí a neprokázaných přínosů. Haloperidol může způsobit závažné nežádoucí účinky včetně prodloužení Q-T intervalu, sedace a extrapyramidových příznaků. Z tohoto důvodu je použití haloperidolu u starší populace pacientů méně než ideální. Nedávné studie sledovaly perioperační použití dexmedetomidinu u mechanicky ventilovaných pacientů s hyperaktivním deliriem. Dexmedetomidin je centrálně působící agonista alfa 2 adrenergních receptorů (α2-AR), který obecně ztišuje noradrenergní aktivitu, má sedativní, analgetické a antihypertenzní účinky. Ve srovnání s haloperidolem mají pacienti užívající dexmedetomidin méně ventilačních dnů, kratší dobu pobytu na JIP, menší potřebu tracheostomie a rychlejší ústup příznaků deliria. Bohužel dexmedetomidin je drahý a podává se jako intravenózní infuze.

Guanfacin, alfa-2A antihypertenzívum s bezpečným farmakodynamickým profilem, byl také hlášen jako léčba deliria na JIP. Našel použití jako doplňková terapie při léčbě poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD). Ve srovnání s dexmedetomidinem je guanfacin čistý alfa-2A agonista s vyšší selektivitou pro dorzolaterální PFC struktury vedoucí ke zlepšení neuronální funkce posílením krátkodobé paměti. Lékaři si všimli podobnosti mezi nepozorností a hyperaktivitou při vzniku a ADHD samotnou, a proto začali používat guanfacin k léčbě mladých zdravých mužů, kteří byli po anestezii běžně vystaveni riziku vzniku deliria. V této souvislosti si lék získal popularitu pro své off-label použití v perioperačním období u široké škály pacientů s úzkostnými problémy, o nichž je známo nebo se předpokládá, že mají potenciál pro bojový nebo obtížný nástup.

Ve srovnání s dexmedetomidinem může mít guanfacin unikátnější a specifičtější mechanismus modifikace chování, který by mohl být přínosný jako léčba deliria. Kromě toho je perorální guanfacin levnější a snadněji se používá, s možností pokračovat v něm mimo JIP. Z farmakokinetického hlediska je guanfacin absorbován s nástupem vrcholu za 1-4 hodiny a má poločas 16 hodin. Dlouhý poločas rozpadu umožňuje dávkování jednou denně před spaním. Maximální hladiny léku v noci podporují spánek, přičemž určité množství léku zůstává během dne, aby poskytlo menší stupeň sedace. Ambulantní studie zjistily maximální účinek na antihypertenzní účinek guanfacinu, přičemž dávky 1 mg, 2 mg nebo 3 mg mají všechny stejný účinek na krevní tlak. To znamená, že zvýšení dávky guanfacinu nad 1 mg denně může zvýšit sedativní/hypnotické účinky bez zvýšení hemodynamické nestability. Maldonado a kol. ze Stanfordu použili guanfacin pro deliriózní/abstinenční pacienty (celková denní dávka 0,5-3 mg). Nedávná kazuistika Dr. Habiba Sroura a kolegů popsala úspěšné použití guanfacinu (1 mg každých 12 hodin) ke kontrole refrakterní agitace u pacienta na JIP s anamnézou zneužívání opiátů.

Vyšetřovatelé navrhují provést pilotní studii s cílem vyhodnotit dodržování protokolu, odhadnout míru náboru a vyhodnotit bezpečnost a účinnost guanfacinu se standardní péčí ve srovnání se samotnou standardní péčí na delirium u pacientů na JIP. Před testováním jiných léků ve srovnání s guanfacinem je třeba shromáždit důkazy, aby bylo možné zjistit, zda je guanfacin v léčbě deliria u pacientů na JIP účinnější než placebo. Kontrolní intervence je proto zvolena jako placebo spolu se standardní nebo obvyklou péčí. Vzhledem k literatuře a našim vlastním zkušenostem s lékem na delirium na JIP plánují výzkumníci pro účinnost a minimalizaci vedlejších účinků dávku 2 mg na noc. Vyšetřovatelé zadrží guanfacin nebo placebo, pokud pacient nemá delirium po čtyři po sobě jdoucí vyšetření nebo z bezpečnostních důvodů. Vyšetřovatelé trvale přeruší podávání guanfacinu nebo placeba pro jakoukoli život ohrožující, závažnou nežádoucí příhodu, která souvisela s intervencí. Zkušební lék nebo placebo budou přerušeny po 14denním období intervence nebo při propuštění z JIP, podle toho, co nastane dříve.