O Efeito da Guanfacina no Delirium em Pacientes Críticos

O delirium é um problema comum em pacientes críticos com uma prevalência relatada na UTI variando de 11% a 83%. O delirium tem sido associado a piores desfechos clínicos, incluindo aumento dos dias de ventilação mecânica, tempo de internação, custo dos cuidados, auto-remoção de dispositivos importantes (tubos endotraqueais, cateteres venosos centrais), uso de contenção física, comprometimento cognitivo de longo prazo, readmissão e mortalidade. A etiologia do delirium é multifatorial e os fatores de risco incluem idade avançada, abuso de substâncias, distúrbios metabólicos e distúrbios do sono.

Infelizmente, não existem estratégias baseadas em evidências para o tratamento do delirium na UTI. Mesmo com a falta de evidências fortes, tanto as terapias não farmacológicas quanto as farmacológicas são utilizadas como tratamento padrão na prática clínica. As estratégias não farmacológicas consideradas como cuidados padrão incluem a remoção de fatores causais, manutenção do sono, reorientação durante o dia, atividades de mobilização precoce, remoção oportuna de cateteres e restrições físicas e uso de um protocolo programado de controle da dor. Em combinação com essas estratégias não farmacológicas, os pacientes de UTI são tratados com agentes farmacológicos para tornar o paciente seguro e gerenciável e para promover o sono e o ciclo circadiano normal. Apesar da falta de um medicamento aprovado pela FDA para o tratamento de delirium e da eficácia clara de qualquer medicamento, vários agentes farmacológicos comumente usados ​​para tratar delirium na UTI incluem antagonistas da dopamina, inibidores da acetilcolinesterase, melatonina, antipsicóticos, agonistas alfa-2 e antagonistas do glutamato. Os antipsicóticos, como o haloperidol, têm sido os mais comumente usados. No entanto, a eficácia do uso rotineiro de antipsicóticos no controle do delirium tem sido questionada devido ao potencial de efeitos adversos, interações medicamentosas e benefícios não comprovados. O haloperidol pode causar efeitos colaterais graves, incluindo prolongamento do intervalo Q-T, sedação e sintomas extrapiramidais. Por esta razão, o uso de haloperidol é menos do que ideal na população de pacientes idosos. Estudos recentes analisaram o uso perioperatório de dexmedetomidina em pacientes sob ventilação mecânica com delirium hiperativo. A dexmedetomidina é um agonista do receptor alfa 2 adrenérgico (α2-AR) de ação central que geralmente acalma a atividade noradrenérgica, produzindo efeitos sedativos, analgésicos e anti-hipertensivos. Quando comparados ao haloperidol, os pacientes que receberam dexmedetomidina têm menos dias de ventilação, menor tempo de internação na UTI, menor necessidade de traqueostomia e resolução mais rápida dos sintomas de delirium. Infelizmente, a dexmedetomidina é cara e administrada como uma infusão intravenosa.

A guanfacina, um agente anti-hipertensivo alfa-2A com um perfil farmacodinâmico seguro, também foi relatada como tratamento de delirium em UTI. Encontrou uso como uma terapia adjuvante no tratamento do Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH). Em comparação com a dexmedetomidina, a guanfacina é um agonista alfa-2A puro com maior seletividade para as estruturas dorsolaterais do PFC, levando a uma melhora da função neuronal por meio do aumento da memória de curto prazo. Observando uma semelhança entre a desatenção e a hiperatividade da emergência e o próprio TDAH, os médicos começaram a usar guanfacina para tratar homens jovens e saudáveis ​​que geralmente corriam risco de delírio de emergência após a anestesia. Nesse contexto, a droga ganhou popularidade por seu uso off label no período perioperatório em uma ampla variedade de pacientes com problemas de ansiedade, conhecidos ou previstos como tendo potencial para emergência combativa ou difícil.

Em comparação com a dexmedetomidina, a guanfacina pode ter um mecanismo mais exclusivo e específico de modificação do comportamento que pode ser benéfico como tratamento no delirium. Além disso, a guanfacina oral é mais barata e fácil de usar, podendo ser continuada fora da UTI. Do ponto de vista farmacocinético, a guanfacina é absorvida com pico de início em 1-4 horas e tem uma meia-vida de 16 horas. A longa meia-vida permite a administração de uma vez ao dia antes de dormir. Níveis máximos de droga à noite promovem o sono, com alguma droga permanecendo durante o dia para fornecer um menor grau de sedação. Estudos ambulatoriais detectaram um efeito máximo no efeito anti-hipertensivo da guanfacina, em que doses de 1 mg, 2 mg ou 3 mg têm todas o mesmo efeito na pressão arterial. Isso implica que o aumento da dose de guanfacina além de 1 mg por dia pode aumentar os efeitos sedativos/hipnóticos, sem aumentar a instabilidade hemodinâmica. Maldonado et al em Stanford utilizaram guanfacina para pacientes com delírio/abstinência (dose diária total de 0,5-3 mg). Um relato de caso recente do Dr. Habib Srour e colegas descreveu o uso bem-sucedido de guanfacina (1 mg a cada 12 horas) para controlar a agitação refratária em um paciente de UTI com histórico de uso indevido de opioides.

Os investigadores propõem realizar um estudo piloto para avaliar a adesão ao protocolo, estimar as taxas de recrutamento e avaliar a segurança e eficácia da guanfacina com tratamento padrão, em comparação com o tratamento padrão sozinho, em delirium em pacientes de UTI. Antes de testar outras drogas em comparação com a guanfacina, evidências precisam ser coletadas para investigar se a guanfacina é mais eficaz que o placebo no tratamento de delirium em pacientes de UTI. A intervenção de controle é, portanto, escolhida para ser placebo junto com o tratamento padrão ou usual. Dada a literatura e nossa própria experiência com a droga para delirium na UTI, os pesquisadores planejam usar uma dose de 2 mg à noite para eficácia e minimização dos efeitos colaterais. Os investigadores suspenderão a guanfacina ou o placebo se um paciente não apresentar delirium por quatro avaliações consecutivas ou por motivos de segurança. Os investigadores descontinuarão permanentemente a guanfacina ou o placebo para qualquer evento adverso grave com risco de vida relacionado à intervenção. O medicamento experimental ou placebo será descontinuado após o período de intervenção de 14 dias ou na alta da UTI, o que ocorrer primeiro.