Die Wirkung von Guanfacin auf das Delir bei kritisch kranken Patienten

Delirium ist ein häufiges Problem bei kritisch kranken Patienten mit einer gemeldeten Prävalenz auf der Intensivstation zwischen 11 % und 83 %. Delirium wurde mit schlechteren klinischen Ergebnissen in Verbindung gebracht, einschließlich längerer Tage unter mechanischer Beatmung, Dauer des Krankenhausaufenthalts, Pflegekosten, Selbstentfernung wichtiger Geräte (Endotrachealtuben, zentrale Venenkatheter), Verwendung von körperlicher Fixierung, langfristige kognitive Beeinträchtigung, Wiederaufnahme und Sterblichkeit. Die Ätiologie des Delirs ist multifaktoriell, und Risikofaktoren umfassen fortgeschrittenes Alter, Drogenmissbrauch, Stoffwechselstörungen und Schlafstörungen.

Leider gibt es keine evidenzbasierten Strategien zur Behandlung des Delirs auf der Intensivstation. Trotz des Mangels an starken Beweisen werden in der klinischen Praxis sowohl nicht-pharmakologische als auch pharmakologische Therapien als Standardversorgung eingesetzt. Nicht-pharmakologische Strategien, die als Standardversorgung angesehen werden, umfassen die Beseitigung ursächlicher Faktoren, die Aufrechterhaltung des Schlafs, die Neuorientierung während des Tages, frühe Mobilisierungsaktivitäten, das rechtzeitige Entfernen von Kathetern und körperlichen Fixierungen sowie die Verwendung eines planmäßigen Schmerzbehandlungsprotokolls. In Kombination mit diesen nicht-pharmakologischen Strategien werden Patienten auf der Intensivstation mit pharmakologischen Wirkstoffen behandelt, um den Patienten sicher und handhabbar zu machen und den Schlaf und einen normalen zirkadianen Zyklus zu fördern. Trotz des Fehlens eines von der FDA zugelassenen Medikaments zur Behandlung von Delir und der eindeutigen Wirksamkeit aller Medikamente umfassen verschiedene pharmakologische Wirkstoffe, die standardmäßig zur Behandlung von Delir auf der Intensivstation verwendet werden, Dopaminantagonisten, Acetylcholinesterasehemmer, Melatonin, Antipsychotika, Alpha-2-Agonisten und Glutamatantagonisten. Antipsychotika wie Haloperidol wurden am häufigsten verwendet. Die Wirksamkeit der routinemäßigen Anwendung von Antipsychotika bei der Behandlung von Delirien wurde jedoch angesichts des Potenzials für Nebenwirkungen, Wechselwirkungen mit Medikamenten und unbewiesenen Nutzens in Frage gestellt. Haloperidol kann schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen, darunter Q-T-Verlängerung, Sedierung und extrapyramidale Symptome. Aus diesem Grund ist die Anwendung von Haloperidol bei älteren Patienten suboptimal. Neuere Studien haben sich mit der perioperativen Anwendung von Dexmedetomidin bei künstlich beatmeten Patienten mit hyperaktivem Delir beschäftigt. Dexmedetomidin ist ein zentral wirkender Alpha-2-adrenerger Rezeptor (α2-AR)-Agonist, der im Allgemeinen die noradrenerge Aktivität dämpft und sedierende, analgetische und blutdrucksenkende Wirkungen hervorruft. Im Vergleich zu Haloperidol haben Patienten, die Dexmedetomidin erhalten, weniger Beatmungstage, eine kürzere Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation, weniger Bedarf an Tracheotomie und ein schnelleres Abklingen der Delirsymptome. Leider ist Dexmedetomidin teuer und wird als intravenöse Infusion verabreicht.

Guanfacin, ein Alpha-2A-Antihypertensivum mit einem sicheren pharmakodynamischen Profil, wurde auch zur Behandlung von Delir auf der Intensivstation berichtet. Es hat Verwendung als Zusatztherapie bei der Behandlung von Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) gefunden. Im Vergleich zu Dexmedetomidin ist Guanfacin ein reiner Alpha-2A-Agonist mit höherer Selektivität für die dorsolateralen PFC-Strukturen, was zu einer verbesserten neuronalen Funktion durch Verbesserung des Kurzzeitgedächtnisses führt. Kliniker stellten eine Ähnlichkeit zwischen der Unaufmerksamkeit und Hyperaktivität beim Aufwachen und ADHS selbst fest und begannen damit, Guanfacin zur Behandlung junger, gesunder Männer zu verwenden, bei denen nach der Anästhesie häufig ein Risiko für ein Aufwach-Delir bestand. In diesem Zusammenhang hat das Medikament aufgrund seiner Off-Label-Verwendung perioperativ bei einer Vielzahl von Patienten mit Angststörungen an Popularität gewonnen, von denen bekannt ist oder vorhergesagt wird, dass sie ein Potenzial für eine kämpferische oder schwierige Entstehung haben.

Im Vergleich zu Dexmedetomidin hat Guanfacin möglicherweise einen einzigartigeren und spezifischeren Mechanismus zur Verhaltensmodifikation, der als Behandlung bei Delirium von Vorteil sein könnte. Darüber hinaus ist orales Guanfacin billiger und einfacher zu verwenden, mit der Möglichkeit, es außerhalb der Intensivstation fortzusetzen. Aus pharmakokinetischer Sicht wird Guanfacin nach 1-4 Stunden am stärksten resorbiert und hat eine Halbwertszeit von 16 Stunden. Die lange Halbwertszeit ermöglicht eine einmal tägliche Einnahme vor dem Schlafengehen. Maximale Medikamentenspiegel in der Nacht fördern den Schlaf, wobei tagsüber etwas Medikament verbleibt, um einen geringeren Grad an Sedierung zu erzielen. Ambulante Studien haben einen Deckeneffekt auf die blutdrucksenkende Wirkung von Guanfacin festgestellt, wobei Dosen von 1 mg, 2 mg oder 3 mg alle die gleiche Wirkung auf den Blutdruck haben. Dies impliziert, dass eine Auftitrierung der Guanfacin-Dosis über 1 mg täglich die sedierende/hypnotische Wirkung verstärken könnte, ohne die hämodynamische Instabilität zu erhöhen. Maldonado et al. in Stanford haben Guanfacin für Patienten mit Delirium/Entzugserscheinungen verwendet (0,5–3 mg tägliche Gesamtdosis). Ein kürzlich erschienener Fallbericht von Dr. Habib Srour und Kollegen beschrieb die erfolgreiche Anwendung von Guanfacin (1 mg alle 12 Stunden) zur Kontrolle refraktärer Unruhe bei einem Patienten auf der Intensivstation mit einer Vorgeschichte von Opioidmissbrauch.

Die Forscher schlagen vor, eine Pilotstudie durchzuführen, um die Einhaltung des Protokolls zu bewerten, die Rekrutierungsraten abzuschätzen und die Sicherheit und Wirksamkeit von Guanfacin mit Standardbehandlung im Vergleich zur Standardbehandlung allein bei Delir bei Patienten auf der Intensivstation zu bewerten. Bevor andere Medikamente im Vergleich zu Guanfacin getestet werden, müssen Beweise gesammelt werden, um zu untersuchen, ob Guanfacin bei der Behandlung von Delir bei Intensivpatienten wirksamer ist als Placebo. Als Kontrollintervention wird daher Placebo zusammen mit der Standard- oder üblichen Behandlung gewählt. Angesichts der Literatur und unserer eigenen Erfahrung mit dem Medikament für Delirium auf der Intensivstation planen die Forscher, eine Dosis von 2 mg pro Nacht zu verwenden, um die Wirksamkeit und die Minimierung von Nebenwirkungen zu gewährleisten. Die Prüfärzte werden Guanfacin oder Placebo zurückhalten, wenn ein Patient für vier aufeinanderfolgende Untersuchungen oder aus Sicherheitsgründen kein Delirium hat. Die Prüfärzte werden Guanfacin oder Placebo bei lebensbedrohlichen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die mit der Intervention in Zusammenhang stehen, dauerhaft absetzen. Das Studienmedikament oder Placebo wird nach der 14-tägigen Interventionsphase oder bei der Entlassung aus der Intensivstation abgesetzt, je nachdem, was zuerst eintritt.