Effekten af ​​Guanfacin på delirium hos kritisk syge patienter

Delirium er et almindeligt problem hos kritisk syge patienter med en rapporteret prævalens på intensivafdelingen på mellem 11 % og 83 %. Delirium er blevet forbundet med værre kliniske resultater, herunder øget antal dage med mekanisk ventilation, længde af hospitalsophold, udgifter til pleje, selvfjernelse af vigtige anordninger (endotracheale rør, centrale venekatetre), brug af fysisk tilbageholdenhed, langvarig kognitiv svækkelse, genindlæggelse og dødelighed. Ætiologien af ​​delirium er multifaktoriel, og risikofaktorer omfatter fremskreden alder, stofmisbrug, metaboliske forstyrrelser og søvnforstyrrelser.

Desværre eksisterer der ikke evidensbaserede strategier til behandling af ICU delirium. Selv med manglen på stærk evidens, bruges både ikke-farmakologiske og farmakologiske terapier som standardbehandling i klinisk praksis. Ikke-farmakologiske strategier, der betragtes som standardbehandling, omfatter fjernelse af årsagsfaktorer, vedligeholdelse af søvn, omlægning i løbet af dagen, tidlige mobiliseringsaktiviteter, rettidig fjernelse af katetre og fysiske begrænsninger og brug af en planlagt smertebehandlingsprotokol. I kombination med disse ikke-farmakologiske strategier behandles ICU-patienter med farmakologiske midler for at gøre patienten sikker og håndterbar og for at fremme søvn og normal døgncyklus. På trods af manglen på et FDA-godkendt lægemiddel til behandling af delirium og en klar virkning af ethvert lægemiddel, omfatter forskellige farmakologiske midler, der standard anvendes til behandling af delirium på intensivafdelingen, dopaminantagonister, acetylcholinesterasehæmmere, melatonin, antipsykotika, alfa-2-agonister og glutamatantagonister. Antipsykotika, såsom haloperidol, har været mest almindeligt anvendt. Effektiviteten af ​​rutinemæssig brug af antipsykotika til håndtering af delirium er imidlertid blevet sat spørgsmålstegn ved potentialet for bivirkninger, medicininteraktioner og ubeviste fordele. Haloperidol kan forårsage alvorlige bivirkninger, herunder Q-T forlængelse, sedation og ekstrapyramidale symptomer. Af denne grund er brugen af ​​haloperidol mindre end ideel til den ældre patientpopulation. Nylige undersøgelser har set på den perioperative brug af dexmedetomidin hos mekanisk ventilerede patienter, der oplever hyperaktivt delirium. Dexmedetomidin er en centralt virkende alfa 2 adrenerg receptor (α2-AR) agonist, der generelt dæmper noradrenerg aktivitet og frembringer beroligende, analgetiske og antihypertensive virkninger. Sammenlignet med haloperidol har patienter, der får dexmedetomidin, færre ventilationsdage, kortere ICU-opholdstid, mindre behov for trakeostomi og hurtigere opløsning af deliriumsymptomer. Desværre er dexmedetomidin dyrt og leveres som en intravenøs infusion.

Guanfacin, et alfa-2A antihypertensivt middel med en sikker farmakodynamisk profil, er også blevet rapporteret som behandling af ICU delirium. Det har fundet anvendelse som en supplerende terapi i behandlingen af ​​Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). Sammenlignet med dexmedetomidin er guanfacin en ren alfa-2A-agonist med højere selektivitet for de dorsolaterale PFC-strukturer, hvilket fører til forbedret neuronal funktion ved at forbedre korttidshukommelsen. Læger bemærker en lighed mellem uopmærksomheden og hyperaktiviteten af ​​emergence og ADHD i sig selv, og klinikere er begyndt at bruge guanfacin til at håndtere unge, sunde mænd, som almindeligvis var i risiko for emergens delirium efter anæstesi. I denne sammenhæng har stoffet vundet popularitet for dets off-label brug perioperativt hos en lang række patienter med angstproblemer, kendt eller forudsagt at have potentiale for bekæmpende eller vanskelig fremkomst.

Sammenlignet med dexmedetomidin kan guanfacin have en mere unik og specifik adfærdsændringsmekanisme, der kan være gavnlig som behandling ved delirium. Desuden er oral guanfacin billigere og nemmere at bruge, med mulighed for at fortsætte uden for intensivafdelingen. Fra et farmakokinetisk synspunkt absorberes guanfacin med maksimal indtræden over 1-4 timer og har en halveringstid på 16 timer. Den lange halveringstid tillader dosering én gang dagligt før søvn. Maksimale lægemiddelniveauer om natten fremmer søvnen, med noget lægemiddel tilbage i løbet af dagen for at give en mindre grad af sedation. Ambulante undersøgelser har påvist en loftseffekt på den antihypertensive effekt af guanfacin, hvor doser på 1 mg, 2 mg eller 3 mg alle har samme effekt på blodtrykket. Dette indebærer, at optitrering af guanfacin-dosis ud over 1 mg dagligt kan øge beroligende/hypnotiske virkninger uden at øge hæmodynamisk ustabilitet. Maldonado et al. i Stanford har brugt guanfacin til patienter med vilde/abstinenser (0,5-3 mg total daglig dosis). En nylig case-rapport af Dr. Habib Srour og kolleger beskrev vellykket brug af guanfacin (1 mg 12 timer i døgnet) til at kontrollere refraktær agitation hos en intensivpatient med en historie med misbrug af opioid.

Efterforskerne foreslår at udføre et pilotforsøg for at evaluere protokoloverholdelse, estimere rekrutteringsrater og evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​guanfacin med standardbehandling, sammenlignet med standardbehandling alene, på delirium hos ICU-patienter. Før man tester andre lægemidler sammenlignet med guanfacin, skal der indsamles beviser for at undersøge, om guanfacin er mere effektivt end placebo til behandling af delirium hos ICU-patienter. Kontrolinterventionen er derfor valgt til at være placebo sammen med standard eller sædvanlig pleje. I betragtning af litteraturen og vores egne erfaringer med lægemidlet mod ICU delirium, planlægger efterforskerne at bruge en dosis på 2 mg om natten for at opnå effektivitet og minimere bivirkninger. Efterforskerne vil tilbageholde guanfacin eller placebo, hvis en patient ikke har delirium i fire på hinanden følgende vurderinger eller af sikkerhedsmæssige årsager. Efterforskerne vil permanent seponere guanfacin eller placebo for enhver livstruende, alvorlig bivirkning, der var relateret til interventionen. Forsøgslægemidlet eller placebo vil blive afbrudt efter den 14-dages interventionsperiode eller ved ICU-udskrivning, alt efter hvad der indtræffer først.