Wpływ guanfacyny na delirium u krytycznie chorych pacjentów

Majaczenie jest częstym problemem u pacjentów w stanie krytycznym, a częstość występowania na OIOM waha się od 11% do 83%. Majaczenie wiązało się z gorszymi wynikami klinicznymi, w tym z wydłużeniem dni wentylacji mechanicznej, długością pobytu w szpitalu, kosztami opieki, samodzielnym usuwaniem ważnych urządzeń (rurek dotchawiczych, cewników do żył centralnych), stosowaniem przymusu fizycznego, długotrwałym upośledzeniem funkcji poznawczych, ponowne przyjęcie i śmiertelność. Etiologia delirium jest wieloczynnikowa, a czynniki ryzyka obejmują zaawansowany wiek, nadużywanie substancji psychoaktywnych, zaburzenia metaboliczne i zaburzenia snu.

Niestety, nie istnieją oparte na dowodach strategie leczenia majaczenia na OIOM-ie. Nawet przy braku mocnych dowodów, zarówno terapie niefarmakologiczne, jak i farmakologiczne są stosowane jako standardowa opieka w praktyce klinicznej. Strategie niefarmakologiczne uważane za standardową opiekę obejmują usunięcie czynników sprawczych, utrzymanie snu, zmianę orientacji w ciągu dnia, wczesne czynności mobilizacyjne, terminowe usuwanie cewników i ograniczeń fizycznych oraz stosowanie zaplanowanego protokołu leczenia bólu. W połączeniu z tymi niefarmakologicznymi strategiami, pacjenci na OIT są leczeni środkami farmakologicznymi, aby uczynić pacjenta bezpiecznym i podatnym na leczenie oraz promować sen i prawidłowy cykl dobowy. Pomimo braku zatwierdzonego przez FDA leku do leczenia delirium i jednoznacznej skuteczności jakiegokolwiek leku, różne środki farmakologiczne standardowo stosowane w leczeniu delirium na OIT obejmują antagonistów dopaminy, inhibitory acetylocholinoesterazy, melatoninę, leki przeciwpsychotyczne, agonistów alfa-2 i antagonistów glutaminianu. Najczęściej stosowano leki przeciwpsychotyczne, takie jak haloperidol. Jednak skuteczność rutynowego stosowania leków przeciwpsychotycznych w leczeniu delirium została zakwestionowana, biorąc pod uwagę potencjalne działania niepożądane, interakcje leków i nieudowodnione korzyści. Haloperidol może powodować poważne działania niepożądane, w tym wydłużenie odstępu Q-T, uspokojenie i objawy pozapiramidowe. Z tego powodu stosowanie haloperydolu w grupie pacjentów w podeszłym wieku jest dalekie od ideału. Niedawne badania dotyczyły okołooperacyjnego stosowania deksmedetomidyny u pacjentów wentylowanych mechanicznie, u których wystąpiło majaczenie hiperaktywne. Deksmedetomidyna jest ośrodkowo działającym agonistą receptora alfa-2-adrenergicznego (α2-AR), który ogólnie wycisza aktywność noradrenergiczną, wywołując działanie uspokajające, przeciwbólowe i przeciwnadciśnieniowe. W porównaniu z haloperidolem pacjenci otrzymujący deksmedetomidynę mają mniej dni wentylacji, krótszy czas pobytu na OIT, mniejszą potrzebę tracheostomii i szybsze ustąpienie objawów delirium. Niestety deksmedetomidyna jest droga i podawana we wlewie dożylnym.

Guanfacyna, alfa-2A lek przeciwnadciśnieniowy o bezpiecznym profilu farmakodynamicznym, była również opisywana jako leczenie delirium na OIOM-ie. Znalazł zastosowanie jako terapia wspomagająca w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). W porównaniu z deksmedetomidyną, guanfacyna jest czystym agonistą alfa-2A o wyższej selektywności względem grzbietowo-bocznych struktur PFC, co prowadzi do poprawy funkcji neuronów poprzez poprawę pamięci krótkotrwałej. Zauważając podobieństwo między nieuwagą i nadpobudliwością a samym ADHD, klinicyści zaczęli stosować guanfacynę w leczeniu młodych, zdrowych mężczyzn, którzy często byli narażeni na majaczenie po narkozie. W tym kontekście lek zyskał popularność dzięki stosowaniu niezgodnie z zaleceniami w okresie okołooperacyjnym u szerokiej gamy pacjentów z problemami lękowymi, o których wiadomo lub przewiduje się, że mają potencjał bojowy lub trudny do wystąpienia.

W porównaniu z deksmedetomidyną, guanfacyna może mieć bardziej unikalny i specyficzny mechanizm modyfikacji zachowania, który może być korzystny w leczeniu delirium. Ponadto doustna guanfacyna jest tańsza i łatwiejsza w użyciu, z możliwością kontynuacji jej poza oddziałem intensywnej terapii. Z farmakokinetycznego punktu widzenia guanfacyna jest wchłaniana z maksymalnym początkiem w ciągu 1-4 godzin, a jej okres półtrwania wynosi 16 godzin. Długi okres półtrwania pozwala na dawkowanie raz dziennie przed snem. Maksymalne poziomy leku w nocy sprzyjają zasypianiu, a część leku pozostaje w ciągu dnia, aby zapewnić mniejszy stopień sedacji. W badaniach ambulatoryjnych wykryto pułapowy wpływ na przeciwnadciśnieniowe działanie guanfacyny, przy czym dawki 1 mg, 2 mg lub 3 mg mają taki sam wpływ na ciśnienie krwi. Oznacza to, że zwiększanie dawki guanfacyny powyżej 1 mg na dobę może nasilać działanie uspokajające/nasenne bez zwiększania niestabilności hemodynamicznej. Maldonado i wsp. z Stanford zastosowali guanfacynę u pacjentów majaczących/wycofujących się (całkowita dawka dzienna 0,5-3 mg). Niedawny opis przypadku autorstwa dr Habiba Sroura i współpracowników opisał skuteczne zastosowanie guanfacyny (1 mg co 12 godzin) w celu opanowania opornego pobudzenia u pacjenta na OIT z nadużywaniem opioidów w wywiadzie.

Badacze proponują przeprowadzenie próby pilotażowej w celu oceny przestrzegania protokołu, oszacowania wskaźników rekrutacji oraz oceny bezpieczeństwa i skuteczności guanfacyny przy standardowej opiece w porównaniu z samą standardową opieką w delirium u pacjentów OIOM. Przed przetestowaniem innych leków w porównaniu z guanfacyną należy zebrać dowody w celu zbadania, czy guanfacyna jest skuteczniejsza niż placebo w leczeniu delirium u pacjentów OIOM. Interwencję kontrolną wybiera się zatem jako placebo wraz ze standardową lub zwykłą opieką. Biorąc pod uwagę literaturę i własne doświadczenia z lekiem stosowanym na majaczenie OIT, badacze planują stosować dawkę 2 mg co noc dla skuteczności i minimalizacji skutków ubocznych. Badacze wstrzymają podawanie guanfacyny lub placebo, jeśli pacjent nie ma majaczenia przez cztery kolejne oceny lub ze względów bezpieczeństwa. Badacze na stałe odstawią guanfacynę lub placebo w przypadku jakiegokolwiek zagrażającego życiu, poważnego zdarzenia niepożądanego, które było związane z interwencją. Lek próbny lub placebo zostanie przerwane po 14-dniowym okresie interwencji lub przy wypisie z OIOM, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.