L'effetto di Guanfacine sul delirio nei pazienti critici

Il delirio è un problema comune nei pazienti critici con una prevalenza riportata in terapia intensiva che va dall'11% all'83%. Il delirium è stato associato a esiti clinici peggiori tra cui un aumento dei giorni di ventilazione meccanica, la durata della degenza ospedaliera, il costo delle cure, l'auto-rimozione di dispositivi importanti (tubi endotracheali, cateteri venosi centrali), l'uso di contenzione fisica, il deterioramento cognitivo a lungo termine, riammissione e mortalità. L'eziologia del delirio è multifattoriale e i fattori di rischio includono l'età avanzata, l'abuso di sostanze, gli squilibri metabolici e i disturbi del sonno.

Sfortunatamente, non esistono strategie basate sull'evidenza per il trattamento del delirium in terapia intensiva. Anche con la mancanza di una forte evidenza, sia le terapie non farmacologiche che quelle farmacologiche sono utilizzate come cure standard nella pratica clinica. Le strategie non farmacologiche considerate come cure standard includono la rimozione dei fattori causali, il mantenimento del sonno, il riorientamento durante il giorno, le attività di mobilizzazione precoce, la rimozione tempestiva dei cateteri e dei vincoli fisici e l'uso di un protocollo programmato di gestione del dolore. In combinazione con queste strategie non farmacologiche, i pazienti in terapia intensiva vengono trattati con agenti farmacologici per rendere il paziente sicuro e gestibile e per favorire il sonno e il normale ciclo circadiano. Nonostante la mancanza di un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento del delirio e l'efficacia netta di qualsiasi farmaco, vari agenti farmacologici standardmente utilizzati per il trattamento del delirio in terapia intensiva includono antagonisti della dopamina, inibitori dell'acetilcolinesterasi, melatonina, antipsicotici, alfa-2 agonisti e antagonisti del glutammato. Gli antipsicotici, come l'aloperidolo, sono stati i più comunemente usati. Tuttavia, l'efficacia dell'uso routinario di antipsicotici nella gestione del delirio è stata messa in dubbio, dato il potenziale di effetti avversi, interazioni farmacologiche e benefici non dimostrati. L'aloperidolo può causare gravi effetti collaterali tra cui prolungamento dell'intervallo QT, sedazione e sintomi extrapiramidali. Per questo motivo l'uso di aloperidolo è tutt'altro che ideale nella popolazione di pazienti anziani. Recenti studi hanno esaminato l'uso perioperatorio della dexmedetomidina in pazienti ventilati meccanicamente con delirio iperattivo. La dexmedetomidina è un agonista del recettore alfa 2 adrenergico (α2-AR) ad azione centrale che generalmente calma l'attività noradrenergica, producendo effetti sedativi, analgesici e antipertensivi. Rispetto all'aloperidolo, i pazienti trattati con dexmedetomidina hanno un minor numero di giorni di ventilazione, una degenza in terapia intensiva più breve, una minore necessità di tracheostomia e una risoluzione più rapida dei sintomi del delirium. Sfortunatamente, la dexmedetomidina è costosa e viene somministrata per infusione endovenosa.

Anche la guanfacina, un agente antiipertensivo alfa-2A con un profilo farmacodinamico sicuro, è stata segnalata come trattamento del delirio in terapia intensiva. Ha trovato impiego come terapia aggiuntiva nella gestione del disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). Rispetto alla dexmedetomidina, la guanfacina è un agonista alfa-2A puro con maggiore selettività per le strutture PFC dorsolaterali che porta a una migliore funzione neuronale migliorando la memoria a breve termine. Notando una somiglianza tra la disattenzione e l'iperattività dell'emergenza e l'ADHD stesso, i medici hanno iniziato a utilizzare la guanfacina per gestire i maschi giovani e sani che erano comunemente a rischio di delirio di emergenza dopo l'anestesia. In questo contesto, il farmaco ha guadagnato popolarità per il suo uso off-label nel perioperatorio in un'ampia varietà di pazienti con problemi di ansia, noti o previsti per avere un potenziale di emergenza combattiva o difficile.

Rispetto alla dexmedetomidina, la guanfacina può avere un meccanismo più unico e specifico di modifica del comportamento che potrebbe essere utile come trattamento del delirio. Inoltre, la guanfacina orale è più economica e più facile da usare, con la possibilità di continuarla al di fuori della terapia intensiva. Da un punto di vista farmacocinetico, la guanfacina viene assorbita con un picco di insorgenza superiore a 1-4 ore e ha un'emivita di 16 ore. La lunga emivita consente la somministrazione una volta al giorno prima di dormire. I livelli massimi del farmaco durante la notte favoriscono il sonno, con un po' di farmaco che rimane durante il giorno per fornire un minor grado di sedazione. Studi ambulatoriali hanno rilevato un effetto massimo sull'effetto antiipertensivo della guanfacina, in cui dosi di 1 mg, 2 mg o 3 mg hanno tutte lo stesso effetto sulla pressione sanguigna. Ciò implica che l'aumento della dose di guanfacina oltre 1 mg al giorno potrebbe aumentare gli effetti sedativi/ipnotici, senza aumentare l'instabilità emodinamica. Maldonado et al a Stanford hanno utilizzato la guanfacina per pazienti con delirio/astinenza (dose giornaliera totale di 0,5-3 mg). Un recente caso clinico del Dr. Habib Srour e colleghi ha descritto l'uso riuscito della guanfacina (1 mg ogni 12 ore) per controllare l'agitazione refrattaria in un paziente in terapia intensiva con una storia di abuso di oppioidi.

I ricercatori propongono di eseguire uno studio pilota per valutare l'aderenza al protocollo, stimare i tassi di reclutamento e valutare la sicurezza e l'efficacia della guanfacina con cure standard, rispetto alla sola cura standard, sul delirio nei pazienti in terapia intensiva. Prima di testare altri farmaci rispetto alla guanfacina, è necessario raccogliere prove per verificare se la guanfacina è più efficace del placebo nel trattamento del delirio nei pazienti in terapia intensiva. L'intervento di controllo viene quindi scelto come placebo insieme alle cure standard o abituali. Data la letteratura e la nostra esperienza con il farmaco per il delirio in terapia intensiva, i ricercatori prevedono di utilizzare una dose di 2 mg ogni notte per l'efficacia e la minimizzazione degli effetti collaterali. Gli investigatori tratterranno la guanfacina o il placebo se un paziente non presenta delirio per quattro valutazioni consecutive o per motivi di sicurezza. Gli investigatori interromperanno definitivamente la guanfacina o il placebo per qualsiasi evento avverso grave e potenzialmente letale correlato all'intervento. Il farmaco di prova o il placebo verranno interrotti dopo il periodo di intervento di 14 giorni o alla dimissione dall'ICU, a seconda di quale evento si verifichi per primo.