Guanfasiinin vaikutus deliriumiin kriittisesti sairailla potilailla

Delirium on yleinen ongelma kriittisesti sairailla potilailla, joiden raportoitu esiintyvyys teho-osastolla vaihtelee 11–83 prosentista. Delirium on yhdistetty huonompiin kliinisiin tuloksiin, mukaan lukien pidentyneet päivät koneellisella ventilaatiolla, sairaalahoidon kesto, hoidon kustannukset, tärkeiden laitteiden (endotrakeaaliset putket, keskuslaskimokatetrit) poistaminen itsestään, fyysisen rajoituksen käyttö, pitkäaikainen kognitiivinen heikentyminen, takaisinottoa ja kuolleisuutta. Deliriumin etiologia on monitekijäinen, ja riskitekijöitä ovat korkea ikä, päihteiden käyttö, aineenvaihduntahäiriöt ja unihäiriöt.

Valitettavasti näyttöön perustuvia strategioita teho-osaston deliriumin hoitoon ei ole olemassa. Vaikka vahvaa näyttöä ei olekaan, sekä ei-farmakologisia että farmakologisia hoitoja käytetään tavallisena hoitona kliinisessä käytännössä. Ei-farmakologisia strategioita, joita pidetään normaalina hoitona, ovat syytekijöiden poistaminen, unen ylläpitäminen, uudelleen suuntautuminen päivän aikana, varhaiset mobilisaatiotoimenpiteet, katetrien ja fyysisten rajoitusten oikea-aikainen poistaminen sekä aikataulunmukaisen kivunhallintaprotokollan käyttö. Yhdessä näiden ei-farmakologisten strategioiden kanssa teho-osastopotilaita hoidetaan farmakologisilla aineilla, jotta potilas olisi turvallinen ja hallittavissa ja edistää unta ja normaalia vuorokausikiertoa. Huolimatta FDA:n hyväksymän lääkkeen puutteesta deliriumin hoitoon ja minkä tahansa lääkkeen selkeästä tehosta, erilaisia ​​​​farmakologisia aineita, joita tavallisesti käytetään deliriumin hoitoon teho-osastolla, ovat dopamiiniantagonistit, asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittorit, melatoniini, psykoosilääkkeet, alfa-2-agonistit ja glutamaattiantagonistit. Antipsykootteja, kuten haloperidolia, on käytetty yleisimmin. Antipsykoottisten lääkkeiden rutiininomaisen käytön tehokkuus deliriumin hallinnassa on kuitenkin kyseenalaistettu, kun otetaan huomioon mahdolliset haittavaikutukset, lääkkeiden yhteisvaikutukset ja todistamattomat hyödyt. Haloperidoli voi aiheuttaa vakavia sivuvaikutuksia, kuten Q-T-ajan pidentymistä, sedaatiota ja ekstrapyramidaalisia oireita. Tästä syystä haloperidolin käyttö ei ole ihanteellinen iäkkäillä potilailla. Viimeaikaisissa tutkimuksissa on tarkasteltu deksmedetomidiinin perioperatiivista käyttöä mekaanisesti ventiloiduilla potilailla, joilla on hyperaktiivinen delirium. Deksmedetomidiini on keskushermostoon vaikuttava alfa 2 -adrenergisen reseptorin (α2-AR) agonisti, joka yleensä vaimentaa noradrenergistä aktiivisuutta ja tuottaa rauhoittavia, analgeettisia ja verenpainetta alentavia vaikutuksia. Verrattuna haloperidoliin, deksmedetomidiinia saavilla potilailla on vähemmän hengityspäiviä, lyhyempi tehohoitojakson kesto, vähemmän trakeostomiatarvetta ja delirium-oireiden nopea paraneminen. Valitettavasti deksmedetomidiini on kallista ja se toimitetaan suonensisäisenä infuusiona.

Guanfasiinia, alfa-2A-verenpainelääkettä, jolla on turvallinen farmakodynaaminen profiili, on raportoitu myös teho-osaston deliriumin hoidossa. Sitä on käytetty lisähoitona tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriön (ADHD) hoidossa. Deksmedetomidiiniin verrattuna guanfasiini on puhdas alfa-2A-agonisti, jolla on suurempi selektiivisyys dorsolateraalisille PFC-rakenteille, mikä johtaa parantuneeseen hermosolujen toimintaan parantamalla lyhytaikaista muistia. Huomattamattomuuden ja hyperaktiivisuuden sekä ADHD:n välisen samankaltaisuuden lääkärit ovat alkaneet käyttää guanfasiinia hoitaakseen nuoria, terveitä miehiä, joilla oli yleensä riski saada delirium anestesian jälkeen. Tässä yhteydessä lääke on saavuttanut suosiota sen lääkkeettömästä käytöstä perioperatiivisesti useilla potilailla, joilla on ahdistuneisuusongelmia, joiden tiedetään tai ennustetaan olevan potentiaalisia taistelevaan tai vaikeaan ilmaantumiseen.

Verrattuna deksmedetomidiiniin, guanfasiinilla voi olla ainutlaatuisempi ja spesifisempi käyttäytymisen muutosmekanismi, joka voisi olla hyödyllinen deliriumin hoidossa. Lisäksi suun kautta otettava guanfasiini on halvempaa ja helpompi käyttää, ja sitä voidaan jatkaa teho-osaston ulkopuolella. Farmakokineettisesti katsottuna guanfasiini imeytyy huippunsa 1–4 tunnin kuluessa ja sen puoliintumisaika on 16 tuntia. Pitkä puoliintumisaika mahdollistaa annostelun kerran päivässä ennen nukkumaanmenoa. Huumeiden enimmäistasot yöllä edistävät nukahtamista, ja osa lääkkeistä jää päiväsaikaan antamaan vähemmän sedaatiota. Avopotilastutkimukset ovat havainneet kattovaikutuksen guanfasiinin verenpainetta alentavaan vaikutukseen, jolloin 1 mg:n, 2 mg:n tai 3 mg:n annoksilla on kaikilla sama vaikutus verenpaineeseen. Tämä tarkoittaa, että guanfasiiniannoksen suurentaminen yli 1 mg:n päivässä saattaa lisätä rauhoittavia/unittavia vaikutuksia lisäämättä hemodynaamista epävakautta. Maldonado ym. Stanfordissa ovat käyttäneet guanfasiinia mieliharjoittelu-/vieroituspotilaille (0,5-3 mg:n kokonaisvuorokausiannos). Tohtori Habib Srourin ja kollegoiden äskettäisessä tapausraportissa kuvattiin guanfasiinin (1 mg q12h) onnistunutta käyttöä tulenkestävän kiihtymisen hallintaan tehohoitopotilaalla, jolla on ollut opioidien väärinkäyttöä.

Tutkijat ehdottavat pilottitutkimuksen suorittamista protokollan noudattamisen arvioimiseksi, rekrytointiasteiden arvioimiseksi ja guanfasiinin turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi tavallisella hoidolla verrattuna pelkkään tavanomaiseen hoitoon deliriumissa tehoosastopotilailla. Ennen kuin testataan muita lääkkeitä guanfasiiniin verrattuna, on kerättävä todisteita sen selvittämiseksi, onko guanfasiini tehokkaampi kuin lumelääke tehohoitopotilaiden deliriumin hoidossa. Kontrollitoimenpiteeksi valitaan siksi plasebo tavallisen tai tavanomaisen hoidon ohella. Kun otetaan huomioon kirjallisuus ja omat kokemuksemme ICU-delirium-lääkkeestä, tutkijat aikovat käyttää 2 mg:n annosta iltaisin tehokkuuden ja sivuvaikutusten minimoimiseksi. Tutkijat kieltäytyvät antamasta guanfasiinia tai lumelääkettä, jos potilaalla ei ole deliriumia neljän peräkkäisen arvioinnin aikana tai turvallisuussyistä. Tutkijat lopettavat pysyvästi guanfasiinin tai lumelääkkeen minkä tahansa interventioon liittyvän hengenvaarallisen, vakavan haittatapahtuman vuoksi. Koelääkkeen tai lumelääkkeen käyttö lopetetaan 14 päivän interventiojakson jälkeen tai teho-osaston kotiutuksen jälkeen sen mukaan, kumpi tapahtuu ensin.