Sirolimus pro Gravesovu orbitopatii (GO) (SIRGO)
Fáze II, randomizovaná, superiorita, adaptivní, otevřená, jednocentrická klinická studie k hodnocení účinnosti sirolimu (Rapamycin) u pacientů s Gravesovou chorobou a středně těžkou až těžkou a aktivní Gravesovou orbitopatií (GO)
Gravesova orbitopatie (GO) je invalidizující a znetvořující stav spojený s Gravesovou chorobou v důsledku autoimunity proti antigenům exprimovaným tkání štítné žlázy a orbity, což vede k proliferaci orbitálních fibroblastů a uvolňování glykosaminoglykanů. Současné dostupné léčby, zejména glukokortikoidy, nejsou účinné u všech pacientů. Byly hlášeny dva případy pacientů s GO léčených sirolimem s vynikající odpovědí na lék.
Důvod pro použití sirolimu spočívá v jeho mechanismech účinku. Sirolimus je schopen inhibovat aktivaci T-buněk i proliferaci fibroblastů. Kromě toho působí nepřímo na dráhu inzulinu podobný růstový faktor-1 (IGF-1) a nedávné klinické studie ukázaly, že monoklonální protilátka proti receptoru IGF-1 (Teprotumumab) je účinná u pacientů s GO. Sirolimus by tedy mohl být použit v GO jako monoterapie u pacientů s GO.
Cílem předkládané otevřené, randomizované klinické studie lék versus standardní léčba je zhodnotit účinnost sirolimu u pacientů se středně těžkou, aktivní GO.
54 pacientů (27 na skupinu) bude randomizováno do dvou skupin, A a B. Pacienti ve skupině A budou dostávat sirolimus po dobu 12 týdnů. Pacienti ve skupině B budou dostávat methylprendnisolon po dobu 12 týdnů.
Primárním cílem studie je odpověď na GO ve 24. týdnu na základě složeného hodnocení. Sekundární cíle budou: 1) odezva GO ve 12., 36. a 48. týdnu; 2) Relaps GO ve 36. a 48. týdnu (zhoršení ve srovnání s 24týdenním hodnocením); 3) Snížení proptózy ve 12., 24., 36. a 48. týdnu (podíl pacientů se snížením proptózy alespoň o 2 mm); 4) Snížení skóre klinické aktivity GO (CAS) ve 12., 24., 36. a 48. týdnu; 5) Kvalita života (Qol) ve 12., 24., 36. a 48. týdnu.
Bezpečnostními cíli budou nežádoucí příhody, nežádoucí reakce na léčivo, neočekávaná nežádoucí reakce, podezření na neočekávané nežádoucí reakce a úmrtí v průběhu studie a ve 12., 24., 36. a 48. týdnu.
Přehled studie
Detailní popis
Fáze II návrhu studie, randomizovaná, adaptivní, superiorita, otevřená, jednocentrická, pilotní klinická studie.
Padesát čtyři pacientů se středně těžkou až těžkou a aktivní GO bude randomizováno do dvou intervenčních skupin, A a B, v poměru 1:1. Subjekty zařazené do skupiny A budou dostávat sirolimus po dobu 12 týdnů. Pacienti zařazení do skupiny B dostanou kumulativní dávku 4,5 g methylprednisolonu rozdělenou do 12 týdenních infuzí. Toto léčebné schéma je klinickým standardem a pacienti by byli léčeni methylprednisolonem v každém případě, i kdyby nesouhlasili s účastí ve studii.
Délka zápisu: 24 měsíců Délka studia: 36 měsíců Předběžný začátek zkušebního období: 1. července 2022
Studijní populace Padesát čtyři pacientů s Gravesovou chorobou a GO bude přijato během rutinní klinické činnosti prováděné na endokrinologické jednotce II AOUP, což je terciární referenční centrum pro onemocnění štítné žlázy.
Časová osa studia
- Screeningová návštěva (2-6 týdnů před první návštěvou)
- 1. (základní) návštěva - (čas 0): randomizace a podání první dávky zkušební látky
- Období léčby (1. týden – 12. týden): denní podávání zkušební látky (Sirolimus) nebo týdenní podávání standardní léčby (methylprednisolon)
- Období léčby methylprednisolonem a léčebné návštěvy (týden 2–13); týdenní podávání methylprednisolonu (týden 2-týden 13)
- Bezpečnostní návštěvy (3., 5., 7., 9., 11. týden)
- 2. návštěva (12. týden)
- 3. návštěva (24. týden)
- 4. návštěva (36. týden)
- 5. návštěva (48. týden)
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Michele Marinò, MD
- Telefonní číslo: +39050997346
- E-mail: michele.marino@med.unipi.it
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Giulia Lanzolla, MD
- Telefonní číslo: +393407685085
- E-mail: giulia.lanzolla8@gmail.com
Studijní místa
-
-
-
Pisa, Itálie, 56124
- Ospedale Cisanello-Endocrinology II
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti ochotní a schopní dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu
- Diagnóza Gravesovy choroby založená na přítomnosti hypertyreózy (buď neléčené nebo léčené léky proti štítné žláze) spojené s detekovatelnými autoprotilátkami receptoru antithyrotropního hormonu (TSH) (TRAb). Pacienti musí být euthyroidní pod kontrolou na stabilním léčebném režimu a bude vynaloženo veškeré úsilí k udržení eutyreoidního stavu po celou dobu trvání klinické studie
- Středně těžká až závažná GO, definovaná jako přítomnost alespoň jednoho z následujících kritérií: exoftalmus ≥2 mm ve srovnání s normálními hodnotami pro pohlaví a rasu; přítomnost nekonstantní až konstantní diplopie; zatažení víka ≥2 mm
- Aktivní GO: CAS (4) ≥2 ze 7 bodů v nejvíce postiženém oku
- Délka GO ≤ 18 měsíců
- Pacienti a pacienti ve věku: 18-75 let
- Hodnoty kreatininu v referenčním rozmezí
- Indexy jaterních funkcí (AST, ALT, γGT, alkalická fosfatáza, celkový a přímý bilirubin) v normálním rozmezí
- Normální krevní obraz, nepřítomnost onemocnění krvetvorby
- Ženy ve fertilním věku (WOCBP, jmenovitě nejsou v menopauze nebo v menopauze méně než dva roky; ve všech ostatních případech budou ženy považovány za non-WOCBP) a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání méně než 1 % ročně (jak je uvedeno v příloze) po dobu nejméně 6 a 7,5 měsíce po poslední dávce hodnoceného léku (viz také 2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf, konkrétně „Doporučení CTFG z roku 2014 týkající se antikoncepce a těhotenský test v klinických studiích“)
- Pacienti vyhovující, pravidelné sledování možné
Kritéria vyloučení:
- Optická neuropatie
- Poslední tři měsíce léčba glukokortikoidy, jinými imunosupresivy nebo selenem
- Předchozí operace nebo radioterapie pro GO
- Léčba hypertyreózy radiojódem za poslední 3 měsíce, protože může ovlivnit GO
- Kontraindikace sirolimu: hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku; užívání léků interferujících s farmakokinetickými a/nebo farmakodynamickými vlastnostmi rapamycinu (např. inhibitory nebo induktory CYP3A4; viz "zakázané terapie")
- Kontraindikace GC: hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku; nekontrolovaná hypertenze, nekontrolovaný diabetes; peptický vřed v anamnéze; infekce močových cest, glaukom, systémové plísňové infekce, systémové infekce, pokud není použita vhodná terapie, idiopatická trombocytopenická purpura, edém mozku spojený s malárií.
- Užívání léků, které interferují s GC nebo zvyšují riziko nežádoucích účinků souvisejících s GC (viz zakázané terapie)
- Těhotné nebo kojící ženy podle pozitivního testu HCG v séru nebo moči na začátku
- Akutní nebo chronické onemocnění jater
- Příslušné malignity
- Současná a/nebo předchozí onemocnění krvetvorby
- Nedávná (≤ 1 rok) historie alkoholismu nebo zneužívání drog
- Duševní onemocnění, které pacientům brání získat komplexní písemný informovaný souhlas
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Sirolimus
Sirolimus po dobu 12 týdnů
|
Skupina Sirolimus: Pacienti dostanou první dávku sirolimu v podobě jedné 2 mg tablety první den, podanou přibližně v 10:00, následovanou 0,5 mg tabletou denně po dobu 12 týdnů. Skupina Methylprednisolon: Pulzní terapie methylprednisolonem bude podávána po dobu 12 týdnů následovně: 500 mg iv jednou týdně po dobu 6 týdnů, poté 250 mg iv jednou týdně po dobu dalších 6 týdnů, pro kumulativní dávku 4,5 g.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Methylprendnisolon
Methylprednisolon po dobu 12 týdnů
|
Skupina Sirolimus: Pacienti dostanou první dávku sirolimu v podobě jedné 2 mg tablety první den, podanou přibližně v 10:00, následovanou 0,5 mg tabletou denně po dobu 12 týdnů. Skupina Methylprednisolon: Pulzní terapie methylprednisolonem bude podávána po dobu 12 týdnů následovně: 500 mg iv jednou týdně po dobu 6 týdnů, poté 250 mg iv jednou týdně po dobu dalších 6 týdnů, pro kumulativní dávku 4,5 g.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celková odezva GO
Časové okno: 24 týdnů
|
Procento subjektů s alespoň dvěma z následujících hodnot ve srovnání s výchozí hodnotou: a) Zlepšení CAS alespoň o 1 bod; b) Zlepšení exoftalmu alespoň o 2 mm; c) Zlepšení otvoru víka alespoň o 2 mm; d) Zlepšení vedení očního svalu ≥8 stupňů; e) Zlepšení zrakové ostrosti alespoň o 0,2/1, aniž by došlo ke zhoršení kteréhokoli z těchto parametrů na kontralaterálním oku, pokud je to vhodné.
|
24 týdnů
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Celková odezva GO
Časové okno: 12 týdnů
|
Procento subjektů s alespoň dvěma z následujících hodnot ve srovnání s výchozí hodnotou: a) Zlepšení CAS alespoň o 1 bod; b) Zlepšení exoftalmu alespoň o 2 mm; c) Zlepšení otvoru víka alespoň o 2 mm; d) Zlepšení vedení očního svalu ≥8 stupňů; e) Zlepšení zrakové ostrosti alespoň o 0,2/1, aniž by došlo ke zhoršení kteréhokoli z těchto parametrů na kontralaterálním oku, pokud je to vhodné.
|
12 týdnů
|
|
Celková odezva GO
Časové okno: 36 týdnů
|
Procento subjektů s alespoň dvěma z následujících hodnot ve srovnání s výchozí hodnotou: a) Zlepšení CAS alespoň o 1 bod; b) Zlepšení exoftalmu alespoň o 2 mm; c) Zlepšení otvoru víka alespoň o 2 mm; d) Zlepšení vedení očního svalu ≥8 stupňů; e) Zlepšení zrakové ostrosti alespoň o 0,2/1, aniž by došlo ke zhoršení kteréhokoli z těchto parametrů na kontralaterálním oku, pokud je to vhodné.
|
36 týdnů
|
|
Celková odezva GO
Časové okno: 48 týdnů
|
Procento subjektů s alespoň dvěma z následujících hodnot ve srovnání s výchozí hodnotou: a) Zlepšení CAS alespoň o 1 bod; b) Zlepšení exoftalmu alespoň o 2 mm; c) Zlepšení otvoru víka alespoň o 2 mm; d) Zlepšení vedení očního svalu ≥8 stupňů; e) Zlepšení zrakové ostrosti alespoň o 0,2/1, aniž by došlo ke zhoršení kteréhokoli z těchto parametrů na kontralaterálním oku, pokud je to vhodné.
|
48 týdnů
|
|
GO relapsu
Časové okno: 36 týdnů
|
Procento subjektů se zhoršením GO ve srovnání s 24týdenním hodnocením.
Zhoršení je definováno jako změna dvou z následujících alespoň jednoho oka (ve srovnání s výchozí hodnotou): a) Zhoršení u CAS alespoň o 1 bod; b) Zhoršení exoftalmu (>2 mm); c) Zhoršení otvoru víka (>2 mm); d) Zhoršení očního vedení ≥ 8 stupňů; d) Zhoršení zrakové ostrosti minimálně o 0,2/1
|
36 týdnů
|
|
GO relapsu
Časové okno: 48 týdnů
|
Procento subjektů se zhoršením GO ve srovnání s 24týdenním hodnocením.
Zhoršení je definováno jako změna dvou z následujících alespoň jednoho oka (ve srovnání s výchozí hodnotou): a) Zhoršení u CAS alespoň o 1 bod; b) Zhoršení exoftalmu (>2 mm); c) Zhoršení otvoru víka (>2 mm); d) Zhoršení očního vedení ≥ 8 stupňů; d) Zhoršení zrakové ostrosti minimálně o 0,2/1
|
48 týdnů
|
|
Změna exoftalmu
Časové okno: 12 týdnů
|
Procento subjektů se snížením větším nebo rovným 2 mm ve srovnání s výchozím hodnocením ve studovaném oku, bez zhoršení u kontralaterálního oka
|
12 týdnů
|
|
Změna exoftalmu
Časové okno: 24 týdnů
|
Procento subjektů se snížením větším nebo rovným 2 mm ve srovnání s výchozím hodnocením ve studovaném oku, bez zhoršení u kontralaterálního oka
|
24 týdnů
|
|
Změna exoftalmu
Časové okno: 36 týdnů
|
Procento subjektů se snížením větším nebo rovným 2 mm ve srovnání s výchozím hodnocením ve studovaném oku, bez zhoršení u kontralaterálního oka
|
36 týdnů
|
|
Změna exoftalmu
Časové okno: 48 týdnů
|
Procento subjektů se snížením větším nebo rovným 2 mm ve srovnání s výchozím hodnocením ve studovaném oku, bez zhoršení u kontralaterálního oka
|
48 týdnů
|
|
Změna skóre klinické aktivity (CAS)
Časové okno: 12 týdnů
|
Procento subjektů se snížením CAS alespoň o dva body ve studovaném oku, bez zhoršení v kontralaterálním oku
|
12 týdnů
|
|
Změna skóre klinické aktivity (CAS)
Časové okno: 24 týdnů
|
Procento subjektů se snížením CAS alespoň o dva body ve studovaném oku, bez zhoršení v kontralaterálním oku
|
24 týdnů
|
|
Změna skóre klinické aktivity (CAS)
Časové okno: 36 týdnů
|
Procento subjektů se snížením CAS alespoň o dva body ve studovaném oku, bez zhoršení v kontralaterálním oku
|
36 týdnů
|
|
Změna skóre klinické aktivity (CAS)
Časové okno: 48 týdnů
|
Procento subjektů se snížením CAS alespoň o dva body ve studovaném oku, bez zhoršení v kontralaterálním oku
|
48 týdnů
|
|
Změna kvality života
Časové okno: 12 týdnů
|
Srovnání skóre kvality života mezi těmito dvěma skupinami, stanovené pomocí dotazníku specifického pro GO (GO-QoL)
|
12 týdnů
|
|
Změna kvality života
Časové okno: 24 týdnů
|
Srovnání skóre kvality života mezi těmito dvěma skupinami, stanovené pomocí dotazníku specifického pro GO (GO-QoL)
|
24 týdnů
|
|
Změna kvality života
Časové okno: 36 týdnů
|
Srovnání skóre kvality života mezi těmito dvěma skupinami, stanovené pomocí dotazníku specifického pro GO (GO-QoL)
|
36 týdnů
|
|
Změna kvality života
Časové okno: 48 týdnů
|
Srovnání skóre kvality života mezi těmito dvěma skupinami, stanovené pomocí dotazníku specifického pro GO (GO-QoL)
|
48 týdnů
|
|
Procento nežádoucích příhod
Časové okno: 48 týdnů
|
Procento nežádoucích účinků, nežádoucích reakcí na léky, úmrtí v průběhu období studie
|
48 týdnů
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Očekávaný)
Primární dokončení (Očekávaný)
Dokončení studie (Očekávaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění imunitního systému
- Autoimunitní onemocnění
- Onemocnění endokrinního systému
- Genetické choroby, vrozené
- Onemocnění štítné žlázy
- Oční choroby, dědičné
- Gravesova nemoc
- Exoftalmus
- Orbitální onemocnění
- Struma
- Hypertyreóza
- Oční nemoci
- Gravesova oftalmopatie
- Fyziologické účinky léků
- Antiinfekční látky
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Antibakteriální látky
- Antibiotika, antineoplastika
- Antifungální látky
- Sirolimus
Další identifikační čísla studie
- SIRGO
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .