Sirolimus für Graves-Orbitopathie (GO) (SIRGO)
Eine randomisierte, überlegene, adaptive, offene, monozentrische klinische Phase-II-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Sirolimus (Rapamycin) bei Patienten mit Morbus Basedow und mittelschwerer bis schwerer und aktiver Basedow-Orbitopathie (GO)
Die Basedow-Orbitopathie (GO) ist eine behindernde und entstellende Erkrankung im Zusammenhang mit der Basedow-Krankheit, die auf Autoimmunität gegen Antigene zurückzuführen ist, die von der Schilddrüse und dem orbitalen Gewebe exprimiert werden und zu einer orbitalen Fibroblastenproliferation und Freisetzung von Glykosaminoglykanen führen. Die derzeit verfügbaren Behandlungen, insbesondere Glukokortikoide, sind nicht bei allen Patienten wirksam. Zwei Fälle von Patienten mit GO, die mit Sirolimus behandelt wurden, zeigten ein ausgezeichnetes Ansprechen auf das Medikament.
Die Begründung für die Anwendung von Sirolimus liegt in seinen Wirkungsmechanismen. Sirolimus ist in der Lage, die T-Zell-Aktivierung sowie die Proliferation von Fibroblasten zu hemmen. Darüber hinaus wirkt es indirekt auf den Signalweg des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1) ein, und jüngste klinische Studien haben gezeigt, dass ein monoklonaler Antikörper gegen den IGF-1-Rezeptor (Teprotumumab) bei Patienten mit GO wirksam ist. Somit könnte Sirolimus bei GO als Monotherapie bei Patienten mit GO eingesetzt werden.
Das Ziel der vorliegenden offenen, randomisierten klinischen Studie mit Medikament vs. Standardbehandlung ist die Bewertung der Wirksamkeit von Sirolimus bei Patienten mit mittelschwerer, aktiver GO.
54 Patienten (27 pro Gruppe) werden randomisiert in zwei Gruppen, A und B, eingeteilt. Patienten in Gruppe A erhalten Sirolimus für 12 Wochen. Patienten in Gruppe B erhalten Methylprendnisolon für 12 Wochen.
Das primäre Ziel der Studie ist das Ansprechen von GO nach 24 Wochen, basierend auf einer zusammengesetzten Bewertung. Die sekundären Ziele sind: 1) das Ansprechen von GO nach 12, 36 und 48 Wochen; 2) Rückfall von GO nach 36 und 48 Wochen (Verschlechterung im Vergleich zur 24-Wochen-Bewertung); 3) Die Verringerung der Proptose nach 12, 24, 36 und 48 Wochen (Anteil der Patienten mit einer Verringerung der Proptose um mindestens 2 mm); 4) Reduktion des GO Clinical Activity Score (CAS) nach 12, 24, 36 und 48 Wochen; 5) Lebensqualität (Qol) nach 12, 24, 36 und 48 Wochen.
Die Sicherheitsziele sind unerwünschte Ereignisse, unerwünschte Arzneimittelwirkungen, unerwartete Nebenwirkungen, vermutete unerwartete Nebenwirkungen und Tod während der gesamten Studie und nach 12, 24, 36 und 48 Wochen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Studiendesign Phase II, randomisierte, adaptive, überlegene, offene, monozentrische, klinische Pilotstudie.
Vierundfünfzig Patienten mit mittelschwerer bis schwerer und aktiver GO werden in zwei Interventionsgruppen, A und B, mit einem Verhältnis von 1: 1 randomisiert. Probanden, die Gruppe A zugeordnet sind, erhalten Sirolimus für 12 Wochen. Patienten der Gruppe B erhalten eine kumulative Dosis von 4,5 g Methylprednisolon, aufgeteilt auf 12 wöchentliche Infusionen. Dieses Behandlungsschema ist der klinische Standard und Patienten würden in jedem Fall mit Methylprednisolon behandelt, auch wenn sie einer Teilnahme an der Studie nicht zustimmen würden.
Einschreibungsdauer: 24 Monate Studiendauer: 36 Monate Voraussichtlicher Studienbeginn: 1. Juli 2022
Studienpopulation Vierundfünfzig Patienten mit Basedow-Krankheit und GO werden während der routinemäßigen klinischen Aktivität rekrutiert, die in der Abteilung für Endokrinologie II der AOUP, einem tertiären Überweisungszentrum für Schilddrüsenerkrankungen, durchgeführt wird.
Zeitachse studieren
- Screening-Besuch (2-6 Wochen vor dem ersten Besuch)
- 1. (Grundlinien-)Besuch – (Zeitpunkt 0): Randomisierung und Verabreichung der ersten Dosis des Versuchswirkstoffs
- Behandlungsdauer (Woche 1–Woche 12): tägliche Gabe des Prüfpräparats (Sirolimus) oder wöchentliche Gabe der Standardbehandlung (Methylprednisolon)
- Methylprednisolon-Behandlungszeitraum und Behandlungsbesuche (Woche 2 bis Woche 13); wöchentliche Methylprednisolon-Gaben (Woche 2 – Woche 13)
- Sicherheitsbesuche (Woche 3, 5, 7, 9, 11)
- 2. Besuch (Woche 12)
- 3. Besuch (Woche 24)
- 4. Besuch (Woche 36)
- 5. Besuch (Woche 48)
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Michele Marinò, MD
- Telefonnummer: +39050997346
- E-Mail: michele.marino@med.unipi.it
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Giulia Lanzolla, MD
- Telefonnummer: +393407685085
- E-Mail: giulia.lanzolla8@gmail.com
Studienorte
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Pisa, Italien, 56124
- Ospedale Cisanello-Endocrinology II
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Patienten, die bereit und in der Lage sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst
- Eine Diagnose der Basedow-Krankheit basierend auf dem Vorhandensein einer Hyperthyreose (entweder unbehandelt oder mit Thyreostatika behandelt) in Verbindung mit nachweisbaren Anti-Thyreotrop-Hormon (TSH)-Rezeptor-Autoantikörpern (TRAb). Die Patienten müssen unter stabiler medizinischer Behandlung euthyreot unter Kontrolle sein, und es werden alle Anstrengungen unternommen, um den euthyreoten Status für die gesamte Dauer der klinischen Studie aufrechtzuerhalten
- Eine mittelschwere bis schwere GO, definiert als das Vorhandensein von mindestens einem der folgenden Kriterien: ein Exophthalmus ≥ 2 mm im Vergleich zu normalen Werten für Geschlecht und Rasse; Vorhandensein von unbeständiger bis konstanter Diplopie; eine Lidretraktion ≥2 mm
- Aktives GO: CAS (4) ≥2 von 7 Punkten im am stärksten betroffenen Auge
- GO-Dauer ≤18 Monate
- Männliche und weibliche Patienten im Alter: 18-75 Jahre
- Kreatininwerte im Referenzbereich
- Leberfunktionsindizes (AST, ALT, γGT, alkalische Phosphatase, Gesamt- und direktes Bilirubin) im Normbereich
- Normales Blutbild, Fehlen von Erkrankungen der Hämatopoese
- Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP, dh nicht in der Menopause oder seit weniger als zwei Jahren in der Menopause; in allen anderen Fällen gelten Frauen als Nicht-WOCBP) und Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen jede Verhütungsmethode mit einer Versagensrate anwenden von weniger als 1 % pro Jahr (wie im Anhang angegeben) für mindestens 6 bzw. 7,5 Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (siehe auch 2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf, nämlich die "2014 CTFG-Empfehlungen zur Kontrazeption und Schwangerschaftstests in klinischen Studien")
- Konforme Patienten, regelmäßige Nachsorge möglich
Ausschlusskriterien:
- Optikusneuropathie
- Behandlung mit Glucocorticoiden, anderen Immunsuppressiva oder Selen in den letzten drei Monaten
- Vorherige Operation oder Strahlentherapie bei GO
- Radiojodbehandlung bei Hyperthyreose in den letzten 3 Monaten, da sie GO beeinflussen kann
- Kontraindikationen für Sirolimus: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; Einnahme von Medikamenten, die die pharmakokinetischen und/oder pharmakodynamischen Eigenschaften von Rapamycin beeinträchtigen (z. CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren; siehe "verbotene Therapien")
- Kontraindikationen für GC: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierter Diabetes; Vorgeschichte von Magengeschwüren; Harnwegsinfektionen, Glaukom, systemische Pilzinfektionen, systemische Infektionen, sofern keine geeignete Therapie angewendet wird, idiopathische thrombozytopenische Purpura, zerebrales Ödem in Verbindung mit Malaria.
- Verwendung von Medikamenten, die GC stören oder das Risiko von GC-bedingten unerwünschten Ereignissen erhöhen (siehe verbotene Therapien)
- Schwangere oder stillende Frauen, bestimmt durch positiven Serum- oder Urin-HCG-Test zu Studienbeginn
- Akute oder chronische Lebererkrankung
- Relevante Malignome
- Aktuelle und/oder frühere Erkrankungen der Hämatopoese
- Kürzliche (≤1 Jahr) Vorgeschichte von Alkoholismus oder Drogenmissbrauch
- Psychische Erkrankungen, die Patienten an einer umfassenden, schriftlichen Einverständniserklärung hindern
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Sirolimus
Sirolimus für 12 Wochen
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Sirolimus-Gruppe: Die Patienten erhalten eine erste Sirolimus-Dosis von einer 2-mg-Tablette am ersten Tag, die ungefähr um 10:00 Uhr gegeben wird, gefolgt von einer 0,5-mg-Tablette pro Tag für 12 Wochen. Gruppe Methylprednisolon: Die Methylprednisolon-Pulstherapie wird für 12 Wochen wie folgt verabreicht: 500 mg iv einmal wöchentlich für 6 Wochen, dann 250 mg iv einmal wöchentlich für weitere 6 Wochen, für eine kumulative Dosis von 4,5 g.
Andere Namen:
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Experimental: Methylprendnisolon
Methylprednisolon für 12 Wochen
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Sirolimus-Gruppe: Die Patienten erhalten eine erste Sirolimus-Dosis von einer 2-mg-Tablette am ersten Tag, die ungefähr um 10:00 Uhr gegeben wird, gefolgt von einer 0,5-mg-Tablette pro Tag für 12 Wochen. Gruppe Methylprednisolon: Die Methylprednisolon-Pulstherapie wird für 12 Wochen wie folgt verabreicht: 500 mg iv einmal wöchentlich für 6 Wochen, dann 250 mg iv einmal wöchentlich für weitere 6 Wochen, für eine kumulative Dosis von 4,5 g.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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GO-Gesamtreaktion
Zeitfenster: 24 Wochen
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Prozentsatz der Probanden mit mindestens zwei der folgenden Punkte im Vergleich zum Ausgangswert: a) Verbesserung des CAS um mindestens 1 Punkt; b) Verbesserung des Exophthalmus um mindestens 2 mm; c) Verbesserung der Lidöffnung um mindestens 2 mm; d) Verbesserung der Augenmuskelduktion ≥8 Grad; e) Verbesserung der Sehschärfe um mindestens 0,2/1, gegebenenfalls ohne Verschlechterung eines dieser Parameter im kontralateralen Auge.
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24 Wochen
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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GO-Gesamtreaktion
Zeitfenster: 12 Wochen
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Prozentsatz der Probanden mit mindestens zwei der folgenden Punkte im Vergleich zum Ausgangswert: a) Verbesserung des CAS um mindestens 1 Punkt; b) Verbesserung des Exophthalmus um mindestens 2 mm; c) Verbesserung der Lidöffnung um mindestens 2 mm; d) Verbesserung der Augenmuskelduktion ≥8 Grad; e) Verbesserung der Sehschärfe um mindestens 0,2/1, gegebenenfalls ohne Verschlechterung eines dieser Parameter im kontralateralen Auge.
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12 Wochen
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GO-Gesamtreaktion
Zeitfenster: 36 Wochen
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Prozentsatz der Probanden mit mindestens zwei der folgenden Punkte im Vergleich zum Ausgangswert: a) Verbesserung des CAS um mindestens 1 Punkt; b) Verbesserung des Exophthalmus um mindestens 2 mm; c) Verbesserung der Lidöffnung um mindestens 2 mm; d) Verbesserung der Augenmuskelduktion ≥8 Grad; e) Verbesserung der Sehschärfe um mindestens 0,2/1, gegebenenfalls ohne Verschlechterung eines dieser Parameter im kontralateralen Auge.
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36 Wochen
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GO-Gesamtreaktion
Zeitfenster: 48 Wochen
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Prozentsatz der Probanden mit mindestens zwei der folgenden Punkte im Vergleich zum Ausgangswert: a) Verbesserung des CAS um mindestens 1 Punkt; b) Verbesserung des Exophthalmus um mindestens 2 mm; c) Verbesserung der Lidöffnung um mindestens 2 mm; d) Verbesserung der Augenmuskelduktion ≥8 Grad; e) Verbesserung der Sehschärfe um mindestens 0,2/1, gegebenenfalls ohne Verschlechterung eines dieser Parameter im kontralateralen Auge.
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48 Wochen
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GO Rückfall
Zeitfenster: 36 Wochen
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Prozentsatz der Probanden mit Verschlechterung des GO im Vergleich zur 24-Wochen-Auswertung.
Verschlechterung ist definiert als Veränderung von zwei der folgenden Punkte in mindestens einem Auge (im Vergleich zum Ausgangswert): a) Verschlechterung des CAS um mindestens 1 Punkt; b) Verschlechterung des Exophthalmus (>2 mm); c) Verschlechterung der Lidöffnung (>2 mm); d) Verschlechterung der Augenduktion ≥8 Grad; d) Verschlechterung der Sehschärfe um mindestens 0,2/1
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36 Wochen
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GO Rückfall
Zeitfenster: 48 Wochen
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Prozentsatz der Probanden mit Verschlechterung des GO im Vergleich zur 24-Wochen-Auswertung.
Verschlechterung ist definiert als Veränderung von zwei der folgenden Punkte in mindestens einem Auge (im Vergleich zum Ausgangswert): a) Verschlechterung des CAS um mindestens 1 Punkt; b) Verschlechterung des Exophthalmus (>2 mm); c) Verschlechterung der Lidöffnung (>2 mm); d) Verschlechterung der Augenduktion ≥8 Grad; d) Verschlechterung der Sehschärfe um mindestens 0,2/1
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48 Wochen
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Veränderung des Exophthalmus
Zeitfenster: 12 Wochen
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Prozentsatz der Probanden mit einer Reduktion größer oder gleich 2 mm im Vergleich zur Ausgangsbewertung im Studienauge, ohne Verschlechterung im kontralateralen Auge
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12 Wochen
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Veränderung des Exophthalmus
Zeitfenster: 24 Wochen
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Prozentsatz der Probanden mit einer Reduktion größer oder gleich 2 mm im Vergleich zur Ausgangsbewertung im Studienauge, ohne Verschlechterung im kontralateralen Auge
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24 Wochen
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Veränderung des Exophthalmus
Zeitfenster: 36 Wochen
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Prozentsatz der Probanden mit einer Reduktion größer oder gleich 2 mm im Vergleich zur Ausgangsbewertung im Studienauge, ohne Verschlechterung im kontralateralen Auge
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36 Wochen
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Veränderung des Exophthalmus
Zeitfenster: 48 Wochen
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Prozentsatz der Probanden mit einer Reduktion größer oder gleich 2 mm im Vergleich zur Ausgangsbewertung im Studienauge, ohne Verschlechterung im kontralateralen Auge
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48 Wochen
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Veränderung des Clinical Activity Score (CAS)
Zeitfenster: 12 Wochen
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Prozentsatz der Probanden mit einer CAS-Reduktion um mindestens zwei Punkte im untersuchten Auge, ohne Verschlechterung im kontralateralen Auge
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12 Wochen
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Veränderung des Clinical Activity Score (CAS)
Zeitfenster: 24 Wochen
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Prozentsatz der Probanden mit einer CAS-Reduktion um mindestens zwei Punkte im untersuchten Auge, ohne Verschlechterung im kontralateralen Auge
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24 Wochen
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Veränderung des Clinical Activity Score (CAS)
Zeitfenster: 36 Wochen
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Prozentsatz der Probanden mit einer CAS-Reduktion um mindestens zwei Punkte im untersuchten Auge, ohne Verschlechterung im kontralateralen Auge
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36 Wochen
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Veränderung des Clinical Activity Score (CAS)
Zeitfenster: 48 Wochen
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Prozentsatz der Probanden mit einer CAS-Reduktion um mindestens zwei Punkte im untersuchten Auge, ohne Verschlechterung im kontralateralen Auge
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48 Wochen
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Veränderung der Lebensqualität
Zeitfenster: 12 Wochen
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Vergleich der Lebensqualitäts-Scores zwischen den beiden Gruppen, ermittelt mit einem GO-spezifischen Fragebogen (GO-QoL)
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12 Wochen
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Veränderung der Lebensqualität
Zeitfenster: 24 Wochen
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Vergleich der Lebensqualitäts-Scores zwischen den beiden Gruppen, ermittelt mit einem GO-spezifischen Fragebogen (GO-QoL)
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24 Wochen
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Veränderung der Lebensqualität
Zeitfenster: 36 Wochen
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Vergleich der Lebensqualitäts-Scores zwischen den beiden Gruppen, ermittelt mit einem GO-spezifischen Fragebogen (GO-QoL)
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36 Wochen
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Veränderung der Lebensqualität
Zeitfenster: 48 Wochen
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Vergleich der Lebensqualitäts-Scores zwischen den beiden Gruppen, ermittelt mit einem GO-spezifischen Fragebogen (GO-QoL)
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48 Wochen
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Prozentsatz unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: 48 Wochen
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Prozentsatz unerwünschter Ereignisse, unerwünschter Arzneimittelwirkungen, Todesfälle über den Studienzeitraum
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48 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Voraussichtlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Erkrankungen des Immunsystems
- Autoimmunerkrankungen
- Erkrankungen des endokrinen Systems
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Schilddrüsenerkrankungen
- Augenkrankheiten, erblich
- Basedow-Krankheit
- Exophthalmus
- Augenhöhlenerkrankungen
- Kropf
- Hyperthyreose
- Augenkrankheiten
- Graves-Ophthalmopathie
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Antiinfektiva
- Antineoplastische Mittel
- Immunsuppressive Mittel
- Immunologische Faktoren
- Antibakterielle Mittel
- Antibiotika, antineoplastische
- Antimykotika
- Sirolimus
Andere Studien-ID-Nummern
- SIRGO
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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