Sirolimus pour l'orbitopathie de Graves (GO) (SIRGO)
Un essai clinique de phase II, randomisé, de supériorité, adaptatif, ouvert, monocentrique, pour évaluer l'efficacité du sirolimus (rapamycine) chez les patients atteints de la maladie de Basedow et d'orbitopathie de Basedow modérée à sévère et active (GO)
L'orbitopathie de Graves (GO) est une affection invalidante et défigurante associée à la maladie de Graves, due à une auto-immunité contre les antigènes exprimés par les tissus thyroïdiens et orbitaux, et entraînant la prolifération des fibroblastes orbitaux et la libération de glycosaminoglycanes. Les traitements actuellement disponibles, notamment les glucocorticoïdes, ne sont pas efficaces chez tous les patients. Deux cas de patients atteints de GO traités par Sirolimus ont été rapportés avec une excellente réponse au médicament.
La justification de l'utilisation de Sirolimus réside dans ses mécanismes d'action. Le sirolimus est capable d'inhiber l'activation des lymphocytes T ainsi que la prolifération des fibroblastes. De plus, agit indirectement sur la voie Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF-1), et des essais cliniques récents ont montré qu'un anticorps monoclonal contre le récepteur IGF-1 (Teprotumumab) est efficace chez les patients atteints de GO. Ainsi, le sirolimus pourrait être utilisé en GO en monothérapie chez les patients atteints de GO.
L'objectif du présent essai clinique randomisé, ouvert et randomisé, versus traitement standard, est d'évaluer l'efficacité du sirolimus chez les patients atteints de GO actif modérément sévère.
54 patients (27 par groupe) seront randomisés en deux groupes, A et B. Les patients du groupe A recevront du Sirolimus pendant 12 semaines. Les patients du groupe B recevront de la méthylprendnisolone pendant 12 semaines.
L'objectif principal de l'étude est la réponse de GO à 24 semaines sur la base d'une évaluation composite. Les Objectifs secondaires seront : 1) la réponse du GO à 12, 36 et 48 semaines ; 2) Rechute du GO à 36 et 48 semaines (aggravation par rapport à l'évaluation à 24 semaines) ; 3) La réduction de l'exophtalmie à 12, 24, 36 et 48 semaines (proportion de patients avec une réduction de l'exophtalmie d'au moins 2 mm) ; 4) Réduction du score d'activité clinique GO (CAS) à 12, 24, 36 et 48 semaines ; 5) Qualité de vie (Qol) à 12, 24, 36 et 48 semaines.
Les objectifs de sécurité seront les événements indésirables, les réactions indésirables aux médicaments, les réactions indésirables inattendues, les réactions indésirables suspectées inattendues et le décès, tout au long de l'étude et à 12, 24, 36 et 48 semaines.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Conception de l'étude Essai clinique pilote de phase II, randomisé, adaptatif, de supériorité, ouvert, monocentrique.
Cinquante-quatre patients atteints de GO modéré à sévère et actif seront randomisés en deux groupes d'intervention, A et B, avec un ratio de 1 : 1. Les sujets affectés au groupe A recevront du Sirolimus pendant 12 semaines. Les patients affectés au groupe B recevront une dose cumulée de 4,5 g de méthylprednisolone répartie en 12 perfusions hebdomadaires. Ce schéma de traitement est la norme clinique et les patients seraient traités avec de la méthylprednisolone dans tous les cas, même s'ils n'acceptaient pas de participer à l'étude.
Durée d'inscription : 24 mois Durée de l'étude : 36 mois Début provisoire de l'essai : 1er juillet 2022
Population d'étude Cinquante-quatre patients atteints de la maladie de Basedow et GO seront recrutés au cours de l'activité clinique de routine réalisée à l'unité d'endocrinologie II de l'AOUP, qui est un centre de référence tertiaire pour les maladies thyroïdiennes.
Chronologie de l'étude
- Visite de dépistage (2 à 6 semaines avant la première visite)
- 1ère visite (de base) - (Temps 0) : randomisation et administration de la première dose de l'agent d'essai
- Période de traitement (semaine 1-semaine 12) : administration quotidienne de l'agent d'essai (Sirolimus) ou administration hebdomadaire du traitement standard (méthylprednisolone)
- Période de traitement à la méthylprednisolone et visites de traitement (semaine 2-semaine 13); administrations hebdomadaires de méthylprednisolone (semaine 2-semaine 13)
- Visites de sécurité (semaine 3, 5, 7, 9, 11)
- 2ème visite (semaine 12)
- 3ème visite (semaine 24)
- 4ème visite (semaine 36)
- 5ème visite (semaine 48)
Type d'étude
Inscription (Anticipé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Michele Marinò, MD
- Numéro de téléphone: +39050997346
- E-mail: michele.marino@med.unipi.it
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Giulia Lanzolla, MD
- Numéro de téléphone: +393407685085
- E-mail: giulia.lanzolla8@gmail.com
Lieux d'étude
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Pisa, Italie, 56124
- Ospedale Cisanello-Endocrinology II
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Patients désireux et capables de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement
- Un diagnostic de la maladie de Basedow basé sur la présence d'une hyperthyroïdie (non traitée ou traitée avec des médicaments antithyroïdiens) associée à des auto-anticorps anti-récepteurs de l'hormone thyréotrope (TSH) détectables (TRAb). Les patients doivent être euthyroïdiens sous contrôle sur un régime médical stable et tous les efforts seront faits pour maintenir le statut euthyroïdien pendant toute la durée de l'essai clinique
- Un GO modéré à sévère, défini par la présence d'au moins un des critères suivants : une exophtalmie ≥ 2 mm par rapport aux valeurs normales pour le sexe et la race ; présence de diplopie inconstante à constante; une rétraction de la paupière ≥2 mm
- Active GO : CAS (4) ≥2 points sur 7 dans l'œil le plus affecté
- Durée GO ≤18 mois
- Patients masculins et féminins d'âge: 18-75 ans
- Valeurs de créatinine dans la plage de référence
- Indices de la fonction hépatique (AST, ALT, γGT, phosphatase alcaline, bilirubine totale et directe) dans la plage normale
- Numération sanguine normale, absence de maladies de l'hématopoïèse
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP, c'est-à-dire pas en ménopause ou en ménopause depuis moins de deux ans ; dans tous les autres cas, les femmes seront considérées comme non-WOCBP) et les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent utiliser toute méthode contraceptive avec un taux d'échec inférieure à 1 % par an (comme indiqué en annexe) pendant au moins 6 et 7,5 mois, respectivement, après la dernière dose du médicament expérimental (voir également 2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf, à savoir les "Recommandations CTFG 2014 relatives à la contraception et tests de grossesse dans les essais cliniques")
- Patients observants, suivi régulier possible
Critère d'exclusion:
- Neuropathie optique
- Traitement par glucocorticoïdes, autres médicaments immunosuppresseurs ou sélénium au cours des trois derniers mois
- Chirurgie ou radiothérapie antérieure pour GO
- Traitement à l'iode radioactif de l'hyperthyroïdie au cours des 3 derniers mois, car il peut affecter GO
- Contre-indications au sirolimus : hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ; utilisation de médicaments interférant avec les propriétés pharmacocinétiques et/ou pharmacodynamiques de la rapamycine (par ex. Inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ; voir "thérapies interdites")
- Contre-indications au GC : hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients ; hypertension non contrôlée, diabète non contrôlé; antécédent d'ulcère peptique ; infections urinaires, glaucome, infections fongiques systémiques, infections systémiques à moins qu'un traitement approprié ne soit utilisé, purpura thrombocytopénique idiopathique, œdème cérébral associé au paludisme.
- Utilisation de médicaments interférant avec le GC ou augmentant le risque d'effets indésirables liés au GC (voir thérapies interdites)
- Femmes enceintes ou allaitantes déterminées par un test HCG sérique ou urinaire positif au départ
- Maladie hépatique aiguë ou chronique
- Malignités pertinentes
- Maladies actuelles et/ou antérieures de l'hématopoïèse
- Antécédents récents (≤1 an) d'alcoolisme ou de toxicomanie
- Maladie mentale qui empêche les patients d'obtenir un consentement éclairé complet et écrit
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Sirolimus
Sirolimus pendant 12 semaines
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Groupe Sirolimus : Les patients recevront une première dose de sirolimus d'un comprimé à 2 mg le premier jour, administrée vers 10 h, suivie d'un comprimé à 0,5 mg par jour pendant 12 semaines. Groupe Méthylprednisolone : La thérapie pulsée à la méthylprednisolone sera administrée pendant 12 semaines comme suit : 500 mg iv une fois par semaine pendant 6 semaines, puis 250 mg iv une fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires, pour une dose cumulée de 4,5 g.
Autres noms:
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Expérimental: Méthylprendnisolone
Méthylprednisolone pendant 12 semaines
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Groupe Sirolimus : Les patients recevront une première dose de sirolimus d'un comprimé à 2 mg le premier jour, administrée vers 10 h, suivie d'un comprimé à 0,5 mg par jour pendant 12 semaines. Groupe Méthylprednisolone : La thérapie pulsée à la méthylprednisolone sera administrée pendant 12 semaines comme suit : 500 mg iv une fois par semaine pendant 6 semaines, puis 250 mg iv une fois par semaine pendant 6 semaines supplémentaires, pour une dose cumulée de 4,5 g.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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GO réponse globale
Délai: 24 semaines
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Pourcentage de sujets présentant au moins deux des éléments suivants par rapport à la valeur initiale : a) Amélioration du CAS d'au moins 1 point ; b) Amélioration de l'exophtalmie d'au moins 2 mm ; c) Amélioration de l'ouverture du couvercle d'au moins 2 mm ; d) Amélioration des inductions musculaires oculaires ≥ 8 degrés ; e) Amélioration de l'acuité visuelle d'au moins 0,2/1, sans aggravation d'aucun de ces paramètres dans l'œil controlatéral le cas échéant.
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24 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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GO réponse globale
Délai: 12 semaines
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Pourcentage de sujets présentant au moins deux des éléments suivants par rapport à la valeur initiale : a) Amélioration du CAS d'au moins 1 point ; b) Amélioration de l'exophtalmie d'au moins 2 mm ; c) Amélioration de l'ouverture du couvercle d'au moins 2 mm ; d) Amélioration des inductions musculaires oculaires ≥ 8 degrés ; e) Amélioration de l'acuité visuelle d'au moins 0,2/1, sans aggravation d'aucun de ces paramètres dans l'œil controlatéral le cas échéant.
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12 semaines
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GO réponse globale
Délai: 36 semaines
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Pourcentage de sujets présentant au moins deux des éléments suivants par rapport à la valeur initiale : a) Amélioration du CAS d'au moins 1 point ; b) Amélioration de l'exophtalmie d'au moins 2 mm ; c) Amélioration de l'ouverture du couvercle d'au moins 2 mm ; d) Amélioration des inductions musculaires oculaires ≥ 8 degrés ; e) Amélioration de l'acuité visuelle d'au moins 0,2/1, sans aggravation d'aucun de ces paramètres dans l'œil controlatéral le cas échéant.
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36 semaines
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GO réponse globale
Délai: 48 semaines
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Pourcentage de sujets présentant au moins deux des éléments suivants par rapport à la valeur initiale : a) Amélioration du CAS d'au moins 1 point ; b) Amélioration de l'exophtalmie d'au moins 2 mm ; c) Amélioration de l'ouverture du couvercle d'au moins 2 mm ; d) Amélioration des inductions musculaires oculaires ≥ 8 degrés ; e) Amélioration de l'acuité visuelle d'au moins 0,2/1, sans aggravation d'aucun de ces paramètres dans l'œil controlatéral le cas échéant.
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48 semaines
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ALLER rechuter
Délai: 36 semaines
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Pourcentage de sujets présentant une aggravation du GO par rapport à l'évaluation à 24 semaines.
L'aggravation est définie comme une modification de deux des éléments suivants dans au moins un œil (par rapport à la valeur initiale) : a) Aggravation du CAS d'au moins 1 point ; b) Aggravation de l'exophtalmie (>2 mm) ; c) Aggravation de l'ouverture de la paupière (>2 mm) ; d) Aggravation des ductions oculaires ≥8 degrés ; d) Diminution de l'acuité visuelle d'au moins 0,2/1
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36 semaines
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ALLER rechuter
Délai: 48 semaines
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Pourcentage de sujets présentant une aggravation du GO par rapport à l'évaluation à 24 semaines.
L'aggravation est définie comme une modification de deux des éléments suivants dans au moins un œil (par rapport à la valeur initiale) : a) Aggravation du CAS d'au moins 1 point ; b) Aggravation de l'exophtalmie (>2 mm) ; c) Aggravation de l'ouverture de la paupière (>2 mm) ; d) Aggravation des ductions oculaires ≥8 degrés ; d) Diminution de l'acuité visuelle d'au moins 0,2/1
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48 semaines
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Modification de l'exophtalmie
Délai: 12 semaines
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Pourcentage de sujets avec une réduction supérieure ou égale à 2 mm par rapport à l'évaluation initiale dans l'œil de l'étude, sans aggravation dans l'œil controlatéral
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12 semaines
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Modification de l'exophtalmie
Délai: 24 semaines
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Pourcentage de sujets avec une réduction supérieure ou égale à 2 mm par rapport à l'évaluation initiale dans l'œil de l'étude, sans aggravation dans l'œil controlatéral
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24 semaines
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Modification de l'exophtalmie
Délai: 36 semaines
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Pourcentage de sujets avec une réduction supérieure ou égale à 2 mm par rapport à l'évaluation initiale dans l'œil de l'étude, sans aggravation dans l'œil controlatéral
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36 semaines
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Modification de l'exophtalmie
Délai: 48 semaines
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Pourcentage de sujets avec une réduction supérieure ou égale à 2 mm par rapport à l'évaluation initiale dans l'œil de l'étude, sans aggravation dans l'œil controlatéral
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48 semaines
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Modification du score d'activité clinique (CAS)
Délai: 12 semaines
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Pourcentage de sujets présentant une réduction du CAS d'au moins deux points dans l'œil de l'étude, sans aggravation dans l'œil controlatéral
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12 semaines
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Modification du score d'activité clinique (CAS)
Délai: 24 semaines
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Pourcentage de sujets présentant une réduction du CAS d'au moins deux points dans l'œil de l'étude, sans aggravation dans l'œil controlatéral
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24 semaines
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Modification du score d'activité clinique (CAS)
Délai: 36 semaines
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Pourcentage de sujets présentant une réduction du CAS d'au moins deux points dans l'œil de l'étude, sans aggravation dans l'œil controlatéral
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36 semaines
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Modification du score d'activité clinique (CAS)
Délai: 48 semaines
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Pourcentage de sujets présentant une réduction du CAS d'au moins deux points dans l'œil de l'étude, sans aggravation dans l'œil controlatéral
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48 semaines
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Changement de qualité de vie
Délai: 12 semaines
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Comparaison des scores de qualité de vie entre les deux groupes, déterminés avec un questionnaire spécifique au GO (GO-QoL)
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12 semaines
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Changement de qualité de vie
Délai: 24 semaines
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Comparaison des scores de qualité de vie entre les deux groupes, déterminés avec un questionnaire spécifique au GO (GO-QoL)
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24 semaines
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Changement de qualité de vie
Délai: 36 semaines
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Comparaison des scores de qualité de vie entre les deux groupes, déterminés avec un questionnaire spécifique au GO (GO-QoL)
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36 semaines
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Changement de qualité de vie
Délai: 48 semaines
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Comparaison des scores de qualité de vie entre les deux groupes, déterminés avec un questionnaire spécifique au GO (GO-QoL)
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48 semaines
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Pourcentage d'événements indésirables
Délai: 48 semaines
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Pourcentage d'événements indésirables, de réactions indésirables aux médicaments, de décès au cours de la période d'étude
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48 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Anticipé)
Achèvement primaire (Anticipé)
Achèvement de l'étude (Anticipé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système immunitaire
- Maladies auto-immunes
- Maladies du système endocrinien
- Maladies génétiques, innées
- Maladies thyroïdiennes
- Maladies oculaires, héréditaires
- Maladie de Graves
- Exophtalmie
- Maladies orbitaires
- Goitre
- Hyperthyroïdie
- Maladies oculaires
- Ophtalmopathie de Graves
- Effets physiologiques des médicaments
- Agents anti-infectieux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antibactériens
- Antibiotiques, Antinéoplasiques
- Agents antifongiques
- Sirolimus
Autres numéros d'identification d'étude
- SIRGO
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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