Sirolimus para la orbitopatía de Graves (GO) (SIRGO)
Un ensayo clínico de fase II, aleatorizado, de superioridad, adaptativo, abierto, de un solo centro para evaluar la eficacia de sirolimus (rapamicina) en pacientes con enfermedad de Graves y orbitopatía de Graves activa (OG) de moderada a grave
La Orbitopatía de Graves (OG) es una condición incapacitante y desfigurante asociada con la Enfermedad de Graves, debido a la autoinmunidad contra los antígenos expresados por la tiroides y los tejidos orbitales, y que resulta en la proliferación de fibroblastos orbitarios y la liberación de glicosaminoglicanos. Los tratamientos disponibles actualmente, especialmente los glucocorticoides, no son efectivos en todos los pacientes. Se han comunicado dos casos de pacientes con OG tratados con Sirolimus con excelente respuesta al fármaco.
La justificación del uso de Sirolimus radica en sus mecanismos de acción. Sirolimus es capaz de inhibir la activación de las células T así como la proliferación de fibroblastos. Además, actúa indirectamente sobre la vía del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1), y ensayos clínicos recientes han demostrado que un anticuerpo monoclonal contra el receptor de IGF-1 (teprotumumab) es eficaz en pacientes con GO. Por lo tanto, Sirolimus podría usarse en GO como monoterapia en pacientes con GO.
El objetivo del presente ensayo clínico aleatorizado, abierto y de fármaco frente al tratamiento estándar es evaluar la eficacia de Sirolimus en pacientes con OG activa moderadamente grave.
Se aleatorizarán 54 pacientes (27 por grupo) en dos grupos, A y B. Los pacientes del grupo A recibirán Sirolimus durante 12 semanas. Los pacientes del grupo B recibirán metilprendnisolona durante 12 semanas.
El objetivo principal del estudio es la respuesta de GO a las 24 semanas en base a una evaluación compuesta. Los Objetivos secundarios serán: 1) la respuesta de GO a las 12, 36 y 48 semanas; 2) Recaída de GO a las 36 y 48 semanas (empeoramiento en comparación con la evaluación de 24 semanas); 3) La reducción de la proptosis a las 12, 24, 36 y 48 semanas (proporción de pacientes con una reducción de la proptosis de al menos 2 mm); 4) Reducción de la puntuación de actividad clínica (CAS) de GO a las 12, 24, 36 y 48 semanas; 5) Calidad de vida (Qol) a las 12, 24, 36 y 48 semanas.
Los objetivos de seguridad serán eventos adversos, reacciones adversas a medicamentos, reacciones adversas inesperadas, sospechas de reacciones adversas inesperadas y muerte, a lo largo del estudio ya las 12, 24, 36 y 48 semanas.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Diseño del estudio Ensayo clínico piloto de Fase II, aleatorizado, adaptativo, de superioridad, abierto, de un solo centro.
Cincuenta y cuatro pacientes con OG activa y de moderada a grave se distribuirán aleatoriamente en dos grupos de intervención, A y B, con una proporción de 1:1. Los sujetos asignados al grupo A recibirán sirolimus durante 12 semanas. Los pacientes asignados al grupo B recibirán una dosis acumulada de 4,5 g de metilprednisolona repartidos en 12 infusiones semanales. Este esquema de tratamiento es el estándar clínico y los pacientes serían tratados con metilprednisolona en cualquier caso, incluso si no aceptaran participar en el estudio.
Duración de la inscripción: 24 meses Duración del estudio: 36 meses Inicio provisional del ensayo: 1 de julio de 2022
Población de estudio Cincuenta y cuatro pacientes con enfermedad de Graves y OG serán reclutados durante la actividad clínica rutinaria que se lleva a cabo en la Unidad de Endocrinología II de la AOUP, que es un centro de referencia terciario para enfermedades tiroideas.
Cronología del estudio
- Visita de selección (2-6 semanas antes de la primera visita)
- Primera visita (línea de base) - (Tiempo 0): aleatorización y administración de la primera dosis del agente de prueba
- Período de tratamiento (semana 1-semana 12): administración diaria del agente de prueba (sirolimus) o administración semanal del tratamiento estándar (metilprednisolona)
- Período de tratamiento con metilprednisolona y visitas de tratamiento (semana 2-semana 13); administraciones semanales de metilprednisolona (semana 2-semana 13)
- Visitas de seguridad (semana 3, 5, 7, 9, 11)
- 2ª visita (semana 12)
- 3ª visita (semana 24)
- 4ª visita (semana 36)
- 5ª visita (semana 48)
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Michele Marinò, MD
- Número de teléfono: +39050997346
- Correo electrónico: michele.marino@med.unipi.it
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Giulia Lanzolla, MD
- Número de teléfono: +393407685085
- Correo electrónico: giulia.lanzolla8@gmail.com
Ubicaciones de estudio
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Pisa, Italia, 56124
- Ospedale Cisanello-Endocrinology II
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes dispuestos y capaces de dar su consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento
- Un diagnóstico de la enfermedad de Graves basado en la presencia de hipertiroidismo (no tratado o tratado con medicamentos antitiroideos) asociado con autoanticuerpos detectables contra el receptor de la hormona tirotrópica (TSH) (TRAb). Los pacientes deben ser eutiroideos bajo control con un régimen médico estable y se hará todo lo posible para mantener el estado eutiroideo durante toda la duración del ensayo clínico.
- Una OG de moderada a grave, definida como la presencia de al menos uno de los siguientes criterios: un exoftalmos ≥ 2 mm en comparación con los valores normales para el sexo y la raza; presencia de diplopía inconstante a constante; una retracción del párpado ≥2 mm
- GO activo: CAS (4) ≥2 de 7 puntos en el ojo más afectado
- GO duración ≤18 meses
- Pacientes masculinos y femeninos de edad: 18-75 años
- Valores de creatinina dentro del rango de referencia
- Índices de función hepática (AST, ALT, γGT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total y directa) dentro de la normalidad
- Hemograma normal, ausencia de enfermedades de la hematopoyesis
- Las mujeres en edad fértil (WOCBP, es decir, no en la menopausia o en la menopausia desde hace menos de dos años; en todos los demás casos, las mujeres se considerarán no WOCBP) y los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1 % por año (como se indica en el Apéndice) durante al menos 6 y 7,5 meses, respectivamente, después de la última dosis del fármaco en investigación (consulte también 2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf, a saber, las "Recomendaciones del CTFG de 2014 relacionadas con la anticoncepción y pruebas de embarazo en ensayos clínicos")
- Pacientes conformes, seguimiento regular posible
Criterio de exclusión:
- neuropatía óptica
- Tratamiento con glucocorticoides, otros inmunosupresores o selenio durante los últimos tres meses
- Cirugía previa o radioterapia para GO
- Tratamiento con yodo radiactivo para el hipertiroidismo en los últimos 3 meses, ya que puede afectar a GO
- Contraindicaciones de Sirolimus: hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes; uso de medicamentos que interfieren con las propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas de la rapamicina (p. inhibidores o inductores de CYP3A4; ver "terapias prohibidas")
- Contraindicaciones de GC: hipersensibilidad al principio activo oa alguno de los excipientes; hipertensión no controlada, diabetes no controlada; antecedentes de úlcera péptica; infecciones urinarias, glaucoma, infecciones fúngicas sistémicas, infecciones sistémicas a menos que se emplee una terapia adecuada, púrpura trombocitopénica idiopática, edema cerebral asociado con la malaria.
- Uso de medicamentos que interfieren con GC o aumentan el riesgo de eventos adversos relacionados con GC (ver terapias prohibidas)
- Mujeres embarazadas o lactantes según lo determinado por una prueba de HCG positiva en suero u orina al inicio
- Enfermedad hepática aguda o crónica
- Neoplasias malignas relevantes
- Enfermedades actuales y/o previas de la hematopoyesis
- Antecedentes recientes (≤1 año) de alcoholismo o abuso de drogas
- Enfermedad mental que impide a los pacientes obtener un consentimiento informado completo y por escrito
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Sirolimus
Sirolimus durante 12 semanas
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Grupo Sirolimus: Los pacientes recibirán una primera dosis de Sirolimus de un comprimido de 2 mg el primer día, aproximadamente a las 10 a. m., seguido de un comprimido de 0,5 mg al día durante 12 semanas. Grupo Metilprednisolona: la terapia de pulsos de metilprednisolona se administrará durante 12 semanas de la siguiente manera: 500 mg iv una vez a la semana durante 6 semanas, luego 250 mg iv una vez a la semana durante 6 semanas más, para una dosis acumulada de 4,5 g.
Otros nombres:
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Experimental: Metilprendnisolona
Metilprednisolona durante 12 semanas
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Grupo Sirolimus: Los pacientes recibirán una primera dosis de Sirolimus de un comprimido de 2 mg el primer día, aproximadamente a las 10 a. m., seguido de un comprimido de 0,5 mg al día durante 12 semanas. Grupo Metilprednisolona: la terapia de pulsos de metilprednisolona se administrará durante 12 semanas de la siguiente manera: 500 mg iv una vez a la semana durante 6 semanas, luego 250 mg iv una vez a la semana durante 6 semanas más, para una dosis acumulada de 4,5 g.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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GO respuesta general
Periodo de tiempo: 24 semanas
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Porcentaje de sujetos con al menos dos de los siguientes en comparación con el valor inicial: a) Mejoría en CAS en al menos 1 punto; b) Mejora del exoftalmos en al menos 2 mm; c) Mejora en la apertura del párpado en al menos 2 mm; d) Mejoría en las ducciones del músculo ocular ≥8 grados; e) Mejora de la agudeza visual en al menos 0,2/1, sin empeoramiento de ninguno de estos parámetros en el ojo contralateral en su caso.
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24 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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GO respuesta general
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Porcentaje de sujetos con al menos dos de los siguientes en comparación con el valor inicial: a) Mejoría en CAS en al menos 1 punto; b) Mejora del exoftalmos en al menos 2 mm; c) Mejora en la apertura del párpado en al menos 2 mm; d) Mejoría en las ducciones del músculo ocular ≥8 grados; e) Mejora de la agudeza visual en al menos 0,2/1, sin empeoramiento de ninguno de estos parámetros en el ojo contralateral en su caso.
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12 semanas
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GO respuesta general
Periodo de tiempo: 36 semanas
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Porcentaje de sujetos con al menos dos de los siguientes en comparación con el valor inicial: a) Mejoría en CAS en al menos 1 punto; b) Mejora del exoftalmos en al menos 2 mm; c) Mejora en la apertura del párpado en al menos 2 mm; d) Mejoría en las ducciones del músculo ocular ≥8 grados; e) Mejora de la agudeza visual en al menos 0,2/1, sin empeoramiento de ninguno de estos parámetros en el ojo contralateral en su caso.
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36 semanas
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GO respuesta general
Periodo de tiempo: 48 semanas
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Porcentaje de sujetos con al menos dos de los siguientes en comparación con el valor inicial: a) Mejoría en CAS en al menos 1 punto; b) Mejora del exoftalmos en al menos 2 mm; c) Mejora en la apertura del párpado en al menos 2 mm; d) Mejoría en las ducciones del músculo ocular ≥8 grados; e) Mejora de la agudeza visual en al menos 0,2/1, sin empeoramiento de ninguno de estos parámetros en el ojo contralateral en su caso.
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48 semanas
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Vamos recaída
Periodo de tiempo: 36 semanas
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Porcentaje de sujetos con empeoramiento de GO en comparación con la evaluación de 24 semanas.
El empeoramiento se define como un cambio en dos de los siguientes en al menos un ojo (en comparación con la línea de base): a) Empeoramiento en CAS en al menos 1 punto; b) Empeoramiento del exoftalmos (>2 mm); c) Empeoramiento de la apertura palpebral (>2 mm); d) Empeoramiento de las ducciones oculares ≥8 grados; d) Empeoramiento de la agudeza visual en al menos 0,2/1
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36 semanas
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Vamos recaída
Periodo de tiempo: 48 semanas
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Porcentaje de sujetos con empeoramiento de GO en comparación con la evaluación de 24 semanas.
El empeoramiento se define como un cambio en dos de los siguientes en al menos un ojo (en comparación con la línea de base): a) Empeoramiento en CAS en al menos 1 punto; b) Empeoramiento del exoftalmos (>2 mm); c) Empeoramiento de la apertura palpebral (>2 mm); d) Empeoramiento de las ducciones oculares ≥8 grados; d) Empeoramiento de la agudeza visual en al menos 0,2/1
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48 semanas
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Cambio en exoftalmos
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Porcentaje de sujetos con reducción mayor o igual a 2 mm respecto a la evaluación basal en el ojo de estudio, sin empeoramiento en el ojo contralateral
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12 semanas
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Cambio en exoftalmos
Periodo de tiempo: 24 semanas
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Porcentaje de sujetos con reducción mayor o igual a 2 mm respecto a la evaluación basal en el ojo de estudio, sin empeoramiento en el ojo contralateral
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24 semanas
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Cambio en exoftalmos
Periodo de tiempo: 36 semanas
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Porcentaje de sujetos con reducción mayor o igual a 2 mm respecto a la evaluación basal en el ojo de estudio, sin empeoramiento en el ojo contralateral
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36 semanas
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Cambio en exoftalmos
Periodo de tiempo: 48 semanas
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Porcentaje de sujetos con reducción mayor o igual a 2 mm respecto a la evaluación basal en el ojo de estudio, sin empeoramiento en el ojo contralateral
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48 semanas
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Cambio en la puntuación de actividad clínica (CAS)
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Porcentaje de sujetos con reducción de CAS de al menos dos puntos en el ojo de estudio, sin empeoramiento en el ojo contralateral
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12 semanas
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Cambio en la puntuación de actividad clínica (CAS)
Periodo de tiempo: 24 semanas
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Porcentaje de sujetos con reducción de CAS de al menos dos puntos en el ojo de estudio, sin empeoramiento en el ojo contralateral
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24 semanas
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Cambio en la puntuación de actividad clínica (CAS)
Periodo de tiempo: 36 semanas
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Porcentaje de sujetos con reducción de CAS de al menos dos puntos en el ojo de estudio, sin empeoramiento en el ojo contralateral
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36 semanas
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Cambio en la puntuación de actividad clínica (CAS)
Periodo de tiempo: 48 semanas
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Porcentaje de sujetos con reducción de CAS de al menos dos puntos en el ojo de estudio, sin empeoramiento en el ojo contralateral
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48 semanas
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Cambio en la calidad de vida
Periodo de tiempo: 12 semanas
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Comparación de las puntuaciones de calidad de vida entre los dos grupos, determinadas con un cuestionario específico para GO (GO-QoL)
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12 semanas
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Cambio en la calidad de vida
Periodo de tiempo: 24 semanas
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Comparación de las puntuaciones de calidad de vida entre los dos grupos, determinadas con un cuestionario específico para GO (GO-QoL)
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24 semanas
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Cambio en la calidad de vida
Periodo de tiempo: 36 semanas
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Comparación de las puntuaciones de calidad de vida entre los dos grupos, determinadas con un cuestionario específico para GO (GO-QoL)
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36 semanas
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Cambio en la calidad de vida
Periodo de tiempo: 48 semanas
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Comparación de las puntuaciones de calidad de vida entre los dos grupos, determinadas con un cuestionario específico para GO (GO-QoL)
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48 semanas
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Porcentaje de eventos adversos
Periodo de tiempo: 48 semanas
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Porcentaje de eventos adversos, reacciones adversas a medicamentos, muerte durante el período de estudio
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48 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Anticipado)
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Enfermedades autoinmunes
- Enfermedades del sistema endocrino
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Enfermedades de la tiroides
- Enfermedades De Los Ojos Hereditarias
- La enfermedad de Graves
- Exoftalmos
- Enfermedades Orbitales
- Coto
- Hipertiroidismo
- Enfermedades de los ojos
- Oftalmopatía de Graves
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antibacterianos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Agentes antifúngicos
- Sirolimus
Otros números de identificación del estudio
- SIRGO
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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