Sirolimo para Orbitopatia de Graves (GO) (SIRGO)
Um ensaio clínico de fase II, randomizado, de superioridade, adaptativo, aberto, de centro único para avaliar a eficácia do Sirolimus (rapamicina) em pacientes com doença de Graves e orbitopatia de Graves (GO) moderada a grave e ativa
A Orbitopatia de Graves (GO) é uma condição incapacitante e desfigurante associada à Doença de Graves, devido à autoimunidade contra antígenos expressos pela tireoide e tecidos orbitários, resultando na proliferação de fibroblastos orbitais e liberação de glicosaminoglicanos. Os tratamentos atuais disponíveis, principalmente os glicocorticóides, não são eficazes em todos os pacientes. Dois casos de pacientes com OG tratados com Sirolimo foram relatados com excelente resposta à droga.
A justificativa para o uso do Sirolimus reside em seus mecanismos de ação. Sirolimus é capaz de inibir a ativação de células T, bem como a proliferação de fibroblastos. Além disso, atua indiretamente na via do Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF-1), e ensaios clínicos recentes demonstraram que um anticorpo monoclonal contra o receptor de IGF-1 (Teprotumumab) é eficaz em pacientes com GO. Assim, o Sirolimus poderia ser usado em GO como monoterapia em pacientes com GO.
O objetivo do presente ensaio clínico randomizado, droga versus tratamento padrão, aberto, é avaliar a eficácia do Sirolimus em pacientes com OG ativa moderadamente grave.
54 pacientes (27 por grupo) serão randomizados em dois grupos, A e B. Os pacientes do grupo A receberão Sirolimus por 12 semanas. Os pacientes do grupo B receberão metilprendnisolona por 12 semanas.
O objetivo primário do estudo é a resposta do GO em 24 semanas com base em uma avaliação composta. Os objetivos secundários serão: 1) a resposta do GO às 12, 36 e 48 semanas; 2) Recidiva de GO em 36 e 48 semanas (piora em relação à avaliação de 24 semanas); 3) A redução da proptose em 12, 24, 36 e 48 semanas (proporção de pacientes com redução da proptose de pelo menos 2 mm); 4) Redução do escore de atividade clínica GO (CAS) em 12, 24, 36 e 48 semanas; 5) Qualidade de vida (Qol) às 12, 24, 36 e 48 semanas.
Os objetivos de segurança serão eventos adversos, reações adversas a medicamentos, reações adversas inesperadas, suspeitas de reações adversas inesperadas e morte, ao longo do estudo e em 12, 24, 36 e 48 semanas.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Desenho do estudo Fase II, randomizado, adaptativo, de superioridade, aberto, de centro único, ensaio clínico piloto.
Cinquenta e quatro pacientes com GO moderada a grave e ativa serão randomizados em dois grupos de intervenção, A e B, com uma proporção de 1:1. Os indivíduos designados para o grupo A receberão Sirolimus por 12 semanas. Os pacientes do grupo B receberão uma dose cumulativa de 4,5 g de metilprednisolona dividida em 12 infusões semanais. Esse esquema de tratamento é o padrão clínico e os pacientes seriam tratados com metilprednisolona em qualquer caso, mesmo que não aceitassem participar do estudo.
Duração da inscrição: 24 meses Duração do estudo: 36 meses Início provisório do teste: 1º de julho de 2022
População do estudo Cinquenta e quatro pacientes com doença de Graves e OG serão recrutados durante a atividade clínica de rotina realizada na Unidade de Endocrinologia II da AOUP, que é um centro de referência terciária para doenças da tireoide.
Cronograma de estudo
- Visita de triagem (2-6 semanas antes da primeira visita)
- 1ª visita (linha de base) - (Tempo 0): randomização e administração da primeira dose do agente experimental
- Período de tratamento (semana 1-semana 12): administração diária do agente experimental (Sirolimus) ou administração semanal do tratamento padrão (metilprednisolona)
- Período de tratamento com metilprednisolona e visitas de tratamento (semana 2-semana 13); administrações semanais de metilprednisolona (semana 2-semana 13)
- Visitas de segurança (semana 3, 5, 7, 9, 11)
- 2ª visita (semana 12)
- 3ª visita (semana 24)
- 4ª visita (semana 36)
- 5ª visita (semana 48)
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Michele Marinò, MD
- Número de telefone: +39050997346
- E-mail: michele.marino@med.unipi.it
Estude backup de contato
- Nome: Giulia Lanzolla, MD
- Número de telefone: +393407685085
- E-mail: giulia.lanzolla8@gmail.com
Locais de estudo
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Pisa, Itália, 56124
- Ospedale Cisanello-Endocrinology II
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes dispostos e capazes de dar consentimento informado por escrito, o que inclui conformidade com os requisitos e restrições listados no formulário de consentimento
- Um diagnóstico da doença de Graves baseado na presença de hipertireoidismo (não tratado ou tratado com medicamentos antitireoidianos) associado a autoanticorpos detectáveis do receptor do hormônio antitireoidiano (TSH) (TRAb). Os pacientes devem estar eutireoideos sob controle em regime médico estável e todos os esforços serão feitos para manter o status eutireoidiano durante toda a duração do ensaio clínico
- OG moderada a grave, definida como a presença de pelo menos um dos seguintes critérios: exoftalmia ≥2 mm em comparação com valores normais para sexo e raça; presença de diplopia inconstante a constante; uma retração da pálpebra ≥2 mm
- GO ativo: CAS (4) ≥2 de 7 pontos no olho mais afetado
- Duração do GO ≤18 meses
- Pacientes masculinos e femininos de idade: 18-75 anos
- Valores de creatinina dentro do intervalo de referência
- Índices de função hepática (AST, ALT, γGT, fosfatase alcalina, bilirrubina total e direta) dentro da normalidade
- Hemograma normal, ausência de doenças da hematopoiese
- Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP, ou seja, não na menopausa ou na menopausa há menos de dois anos; em todos os outros casos, as mulheres serão consideradas não WOCBP) e homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com uma taxa de falha inferior a 1% ao ano (conforme indicado no Apêndice) durante pelo menos 6 e 7,5 meses, respetivamente, após a última dose do medicamento experimental (ver também 2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf, nomeadamente as "Recomendações CTFG 2014 relacionadas com a contracepção e testes de gravidez em ensaios clínicos")
- Pacientes complacentes, acompanhamento regular possível
Critério de exclusão:
- Neuropatia óptica
- Tratamento com glicocorticóides, outras drogas imunossupressoras ou selênio nos últimos três meses
- Cirurgia prévia ou radioterapia para GO
- Tratamento com radioiodo para hipertireoidismo nos últimos 3 meses, pois pode afetar o GO
- Contra-indicações ao Sirolimus: hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes; uso de medicamentos que interferem nas propriedades farmacocinéticas e/ou farmacodinâmicas da rapamicina (p. inibidores ou indutores de CYP3A4; ver "terapias proibidas")
- Contra-indicações ao GC: hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes; hipertensão não controlada, diabetes não controlada; história de úlcera péptica; infecções urinárias, glaucoma, infecções fúngicas sistémicas, infecções sistémicas excepto se for utilizada terapêutica apropriada, púrpura trombocitopénica idiopática, edema cerebral associado a malária.
- Uso de medicamentos que interferem no GC ou aumentam o risco de eventos adversos relacionados ao GC (ver terapias proibidas)
- Mulheres grávidas ou lactantes, conforme determinado pelo teste positivo de HCG no soro ou na urina na linha de base
- Doença hepática aguda ou crônica
- Malignidades relevantes
- Doenças atuais e/ou prévias da hematopoiese
- História recente (≤1 ano) de alcoolismo ou abuso de drogas
- Doença mental que impeça os pacientes de obter consentimento informado abrangente e por escrito
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Sirolimo
Sirolimo por 12 semanas
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Grupo Sirolimus: Os pacientes receberão uma primeira dose de Sirolimus de um comprimido de 2 mg no primeiro dia, administrado aproximadamente às 10h, seguido de um comprimido de 0,5 mg por dia durante 12 semanas. Grupo Metilprednisolona: A pulsoterapia com metilprednisolona será administrada por 12 semanas da seguinte forma: 500 mg iv uma vez por semana por 6 semanas, depois 250 mg iv uma vez por semana por mais 6 semanas, para uma dose cumulativa de 4,5 g.
Outros nomes:
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Experimental: Metilprendnisolona
Metilprednisolona por 12 semanas
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Grupo Sirolimus: Os pacientes receberão uma primeira dose de Sirolimus de um comprimido de 2 mg no primeiro dia, administrado aproximadamente às 10h, seguido de um comprimido de 0,5 mg por dia durante 12 semanas. Grupo Metilprednisolona: A pulsoterapia com metilprednisolona será administrada por 12 semanas da seguinte forma: 500 mg iv uma vez por semana por 6 semanas, depois 250 mg iv uma vez por semana por mais 6 semanas, para uma dose cumulativa de 4,5 g.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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GO resposta geral
Prazo: 24 semanas
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Porcentagem de indivíduos com pelo menos dois dos seguintes em comparação com a linha de base: a) Melhora no CAS em pelo menos 1 ponto; b) Melhora da exoftalmia em pelo menos 2 mm; c) Melhoria na abertura da tampa em pelo menos 2 mm; d) Melhora nas duções musculares oculares ≥8 graus; e) Melhora da acuidade visual em pelo menos 0,2/1, sem piora de nenhum desses parâmetros no olho contralateral, se aplicável.
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24 semanas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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GO resposta geral
Prazo: 12 semanas
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Porcentagem de indivíduos com pelo menos dois dos seguintes em comparação com a linha de base: a) Melhora no CAS em pelo menos 1 ponto; b) Melhora da exoftalmia em pelo menos 2 mm; c) Melhoria na abertura da tampa em pelo menos 2 mm; d) Melhora nas duções musculares oculares ≥8 graus; e) Melhora da acuidade visual em pelo menos 0,2/1, sem piora de nenhum desses parâmetros no olho contralateral, se aplicável.
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12 semanas
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GO resposta geral
Prazo: 36 semanas
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Porcentagem de indivíduos com pelo menos dois dos seguintes em comparação com a linha de base: a) Melhora no CAS em pelo menos 1 ponto; b) Melhora da exoftalmia em pelo menos 2 mm; c) Melhoria na abertura da tampa em pelo menos 2 mm; d) Melhora nas duções musculares oculares ≥8 graus; e) Melhora da acuidade visual em pelo menos 0,2/1, sem piora de nenhum desses parâmetros no olho contralateral, se aplicável.
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36 semanas
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GO resposta geral
Prazo: 48 semanas
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Porcentagem de indivíduos com pelo menos dois dos seguintes em comparação com a linha de base: a) Melhora no CAS em pelo menos 1 ponto; b) Melhora da exoftalmia em pelo menos 2 mm; c) Melhoria na abertura da tampa em pelo menos 2 mm; d) Melhora nas duções musculares oculares ≥8 graus; e) Melhora da acuidade visual em pelo menos 0,2/1, sem piora de nenhum desses parâmetros no olho contralateral, se aplicável.
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48 semanas
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VAI recaída
Prazo: 36 semanas
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Porcentagem de sujeitos com piora do GO em comparação com a avaliação de 24 semanas.
O agravamento é definido como alteração em dois dos seguintes em pelo menos um olho (em comparação com a linha de base): a) Piora no CAS em pelo menos 1 ponto; b) Agravamento da exoftalmia (>2 mm); c) Piora da abertura palpebral (>2 mm); d) Piora das oculares ≥8 graus; d) Piora da acuidade visual em pelo menos 0,2/1
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36 semanas
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VAI recaída
Prazo: 48 semanas
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Porcentagem de sujeitos com piora do GO em comparação com a avaliação de 24 semanas.
O agravamento é definido como alteração em dois dos seguintes em pelo menos um olho (em comparação com a linha de base): a) Piora no CAS em pelo menos 1 ponto; b) Agravamento da exoftalmia (>2 mm); c) Piora da abertura palpebral (>2 mm); d) Piora das oculares ≥8 graus; d) Piora da acuidade visual em pelo menos 0,2/1
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48 semanas
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Alteração na exoftalmia
Prazo: 12 semanas
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Porcentagem de indivíduos com redução maior ou igual a 2 mm em comparação com a avaliação inicial no olho do estudo, sem piora no olho contralateral
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12 semanas
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Alteração na exoftalmia
Prazo: 24 semanas
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Porcentagem de indivíduos com redução maior ou igual a 2 mm em comparação com a avaliação inicial no olho do estudo, sem piora no olho contralateral
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24 semanas
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Alteração na exoftalmia
Prazo: 36 semanas
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Porcentagem de indivíduos com redução maior ou igual a 2 mm em comparação com a avaliação inicial no olho do estudo, sem piora no olho contralateral
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36 semanas
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Alteração na exoftalmia
Prazo: 48 semanas
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Porcentagem de indivíduos com redução maior ou igual a 2 mm em comparação com a avaliação inicial no olho do estudo, sem piora no olho contralateral
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48 semanas
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Mudança no escore de atividade clínica (CAS)
Prazo: 12 semanas
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Porcentagem de indivíduos com redução de CAS em pelo menos dois pontos no olho do estudo, sem piora no olho contralateral
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12 semanas
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Mudança no escore de atividade clínica (CAS)
Prazo: 24 semanas
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Porcentagem de indivíduos com redução de CAS em pelo menos dois pontos no olho do estudo, sem piora no olho contralateral
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24 semanas
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Mudança no escore de atividade clínica (CAS)
Prazo: 36 semanas
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Porcentagem de indivíduos com redução de CAS em pelo menos dois pontos no olho do estudo, sem piora no olho contralateral
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36 semanas
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Mudança no escore de atividade clínica (CAS)
Prazo: 48 semanas
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Porcentagem de indivíduos com redução de CAS em pelo menos dois pontos no olho do estudo, sem piora no olho contralateral
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48 semanas
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Mudança na qualidade de vida
Prazo: 12 semanas
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Comparação dos escores de qualidade de vida entre os dois grupos, determinados com um questionário específico para GO (GO-QoL)
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12 semanas
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Mudança na qualidade de vida
Prazo: 24 semanas
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Comparação dos escores de qualidade de vida entre os dois grupos, determinados com um questionário específico para GO (GO-QoL)
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24 semanas
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Mudança na qualidade de vida
Prazo: 36 semanas
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Comparação dos escores de qualidade de vida entre os dois grupos, determinados com um questionário específico para GO (GO-QoL)
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36 semanas
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Mudança na qualidade de vida
Prazo: 48 semanas
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Comparação dos escores de qualidade de vida entre os dois grupos, determinados com um questionário específico para GO (GO-QoL)
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48 semanas
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Porcentagem de eventos adversos
Prazo: 48 semanas
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Porcentagem de eventos adversos, reações adversas a medicamentos, morte durante o período do estudo
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48 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças do sistema imunológico
- Doenças autoimunes
- Doenças do Sistema Endócrino
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Doenças da Tireoide
- Doenças Oculares, Hereditárias
- Doença de Graves
- Exoftalmia
- Doenças Orbitárias
- Bócio
- Hipertireoidismo
- Doenças oculares
- Oftalmopatia de Graves
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes antibacterianos
- Antibióticos, Antineoplásicos
- Antifúngicos
- Sirolimo
Outros números de identificação do estudo
- SIRGO
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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