Zvýšení inkorporace radiojódu do rakoviny štítné žlázy refrakterní na radiojód s inhibicí MAPK (ERRITI)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický karcinom štítné žlázy folikulárního původu refrakterní na radiojód (včetně papilárního a jeho příslušných variant).
• Potvrzení v certifikované laboratoři o mutačním stavu genu BRAF (primární tumor, recidivující tumor nebo metastáza) .
• Pacienti, kteří nepodstupují systémovou léčbu sorafenibem nebo lenvatinibem nebo chemoterapií nebo jinými TKI nebo jinými hodnocenými léky.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se zaznamená pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin), jako ≥ 15 mm s CT skenem, MRI, nebo posuvná měřítka klinickým vyšetřením. Nádory v dříve ozářených polích lze považovat za měřitelné, pokud existuje důkaz progrese nádoru po léčbě ozařováním.
• RAI-refrakterní onemocnění na strukturálním zobrazení, definované následovně:

Metastatická léze, která nevykazuje radiojód na diagnostickém nebo terapeutickém skenování radiojódem provedeném méně než 1 rok před zařazením do aktuální studie. Pro indexovou lézi použitou ke splnění tohoto vstupního kritéria neexistují žádná omezení velikosti.

• Žádná nedávná léčba rakoviny štítné žlázy, jak je definována jako:

  1. Žádná předchozí léčba 131I není povolena < 6 měsíců před zahájením léčby podle tohoto protokolu. Diagnostická studie využívající < 400 MBq 131I se nepovažuje za terapii 131I.
  2. Žádná externí radiační terapie < 4 týdny před zahájením terapie podle tohoto protokolu. (Předchozí léčba ozařováním pro jakoukoli indikaci je povolena, pokud zkoušející usoudí, že předchozí ozařování významně neohrozilo bezpečnost pacienta v tomto protokolu.)
  3. Žádná chemoterapie nebo cílená terapie (např. inhibitor tyrozinkinázy) není povolena < 4 týdny před zahájením terapie podle tohoto protokolu.
• Věk ≥ 18 let < 85 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2.
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce. Je schopen polykat a zadržovat perorálně podaný lék a nemá žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1,5x10^9/l
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l
• Albumin ≥ 2,5 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ 1,5x ústavní ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2x ústavní ULN, pokud to nesouvisí s primárním onemocněním
• kreatinin ≤ 1,5 mg/dl NEBO vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gaultův vzorec) ≥ 50 ml/min NEBO clearance kreatininu za 24 hodin v moči ≥ 50 ml/min
• Negativní těhotenský test během 7 dnů před zahájením studie u premenopauzálních žen. Ženy ve fertilním věku mohou být zařazeny bez těhotenského testu, pokud jsou buď chirurgicky sterilní, nebo byly po menopauze ≥ 1 rok.
• Plodní muži a ženy musí během léčby a nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou metodu antikoncepce podle pokynů svého lékaře. Efektivní metody antikoncepce jsou definovány jako ty, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používají důsledně a správně (například implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce nebo nitroděložní tělíska). Podle uvážení zkoušejícího mohou přijatelné metody antikoncepce zahrnovat úplnou abstinenci v případech, kdy životní styl pacientky zajišťuje komplianci. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulace, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Pacienti musí souhlasit s tím, že podstoupí výzkumnou biopsii maligní léze, pokud nelze mutační stav prokázat pomocí archivního vzorku tkáně.
• Dostupnost archivní nádorové tkáně z primárního karcinomu štítné žlázy nebo metastázy (vyžaduje se blok tkáně nebo minimálně 30 nebarvených sklíček. Pacienti s menší dostupnou archivní tkání mohou být po diskusi s hlavním zkoušejícím stále způsobilí pro studii). To neplatí pro pacienty, kteří podstoupí biopsii.

Kritéria vyloučení:

• Souběžné malignity nebo předchozí malignity během posledních 3 let.
• Použití jiných zkoumaných léků během 28 dnů před první dávkou lékové léčby během této studie.
• Známé leptomeningeální nebo mozkové metastázy nebo metastázy v páteři.
• Mají známou okamžitou nebo opožděnou hypersenzitivní reakci nebo idiosynkrazii na léky chemicky příbuzné trametinibu a/nebo dabrafenibu nebo jinému známému obsahu dvou hodnocených léků.
• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:
• Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií (výjimka: pacienti s kontrolovanou fibrilací síní po dobu > 30 dnů před zahájením léčby podle tohoto protokolu jsou způsobilí).
• Anamnéza akutních koronárních syndromů (konkrétně infarkt myokardu a nestabilní angina pectoris), těžká/nestabilní angina pectoris, koronární angioplastika nebo stentování během 6 měsíců před zahájením léčby podle tohoto protokolu.
• Anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání během 6 měsíců před zahájením léčby podle tohoto protokolu.
• Anamnéza cerebrovaskulární ataky nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před zahájením léčby podle tohoto protokolu.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné, kojící nebo kojící ženy.
• Pacienti neschopní držet dietu s nízkým obsahem jódu nebo vyžadující léky s vysokým obsahem jodidu (amiodaron).
• Pacienti, kteří dostali jodovaný intravenózní kontrast jako součást radiografického postupu do 3 měsíců od registrace do studie. Ti, kterým byl v tomto časovém rámci aplikován jódový intravenózní kontrast, mohou být stále vhodní, pokud analýza jódu v moči odhalí, že přebytek jódu byl po posledním intravenózním podání kontrastní látky adekvátně odstraněn.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat studijní a navazující postupy.
• Poruchy očního pozadí.
• Pacienti s pankreatitidou, prodlouženým QTc časem na EKG, nekontrolovanou hypertenzí, trombózou nebo vysokým rizikem krvácení.
• Stav pacienta, který je kritický pro účast v této studii podle uvážení PI.