Verbesserung der Aufnahme von Radiojod in Radiojod-refraktären Schilddrüsenkrebs mit MAPK-Hemmung (ERRITI)

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Radiojod-refraktäres metastasiertes Schilddrüsenkarzinom follikulären Ursprungs (einschließlich papillärer und ihrer jeweiligen Varianten) haben.
• Bestätigung des Mutationsstatus des BRAF-Gens (Primärtumor, Rezidivtumor oder Metastasierung) in einem zertifizierten Labor.
• Patienten, die sich keiner systemischen Behandlung mit Sorafenib oder Lenvatinib oder einer Chemotherapie oder mit anderen TKIs oder anderen Prüfpräparaten unterziehen.
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 15 mm mit CT-Scan, MRT, genau gemessen werden kann. oder Bremssättel durch klinische Untersuchung. Tumore in zuvor bestrahlten Feldern können als messbar angesehen werden, wenn es Hinweise auf eine Tumorprogression nach der Strahlenbehandlung gibt.
• RAI-refraktäre Erkrankung in der strukturellen Bildgebung, wie folgt definiert:

Eine metastatische Läsion, die bei einem diagnostischen oder therapeutischen Radioiod-Scan, der weniger als 1 Jahr vor der Aufnahme in die aktuelle Studie durchgeführt wurde, nicht Radiojod-avid ist. Es gibt keine Größenbeschränkungen für die Indexläsion, die verwendet wird, um dieses Aufnahmekriterium zu erfüllen.

• Keine aktuelle Behandlung von Schilddrüsenkrebs wie definiert als:

  1. < 6 Monate vor Therapiebeginn nach diesem Protokoll ist keine vorherige 131I-Therapie erlaubt. Eine diagnostische Studie mit < 400 MBq 131I gilt nicht als 131I-Therapie.
  2. Keine externe Strahlentherapie < 4 Wochen vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll. (Vorherige Behandlung mit Bestrahlung für jede Indikation ist zulässig, wenn der Prüfer der Meinung ist, dass die vorherige Bestrahlung die Patientensicherheit bei diesem Protokoll nicht wesentlich beeinträchtigt.)
  3. Keine Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie (z. B. Tyrosinkinase-Inhibitor) ist < 4 Wochen vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll erlaubt.
• Alter ≥ 18 Jahre < 85 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten. Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und zurückhalten und hat keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Absorption verändern könnten, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1,5 x 10^9/L
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/l
• Albumin ≥ 2,5 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN der Institution
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2x institutionelle ULN, es sei denn, sie stehen im Zusammenhang mit der Grunderkrankung
• Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl ODER berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 50 ml/min ODER 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
• Negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie bei prämenopausalen Frauen. Frauen im nicht gebärfähigen Alter können ohne Schwangerschaftstest eingeschlossen werden, wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder seit ≥ 1 Jahr postmenopausal sind.
• Gebärfähige Männer und Frauen müssen während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode gemäß den Anweisungen ihres Arztes anwenden. Wirksame Verhütungsmethoden sind definiert als solche, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen (z. B. Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeption oder Intrauterinpessar). Nach Ermessen des Prüfarztes können akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung in Fällen, in denen der Lebensstil der Patientin die Compliance gewährleistet, eine vollständige Abstinenz umfassen. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Die Patienten müssen sich einer Forschungsbiopsie einer bösartigen Läsion unterziehen, wenn der Mutationsstatus nicht durch archivierte Gewebeproben nachgewiesen werden kann.
• Verfügbarkeit von archiviertem Tumorgewebe aus dem primären oder metastasierten Schilddrüsenkrebs (ein Gewebeblock oder mindestens 30 ungefärbte Objektträger wären erforderlich. Patienten mit weniger verfügbarem Archivgewebe können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt dennoch für die Studie in Frage kommen). Dies gilt nicht für Patienten, die sich einer Biopsie unterziehen.

Ausschlusskriterien:

• Begleitmaligne Erkrankungen oder frühere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre.
• Verwendung anderer Prüfpräparate innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der medikamentösen Behandlung während dieser Studie.
• Bekannte leptomeningeale oder Hirnmetastasen oder Wirbelsäulenmetastasen.
• Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Trametinib und / oder Dabrafenib oder anderen bekannten Inhalten der beiden Prüfpräparate verwandt sind.
• Anamnese oder Nachweis eines kardiovaskulären Risikos, einschließlich eines der folgenden:
• Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle, klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (Ausnahme: Patienten mit kontrolliertem Vorhofflimmern für > 30 Tage vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll sind geeignet).
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (insbesondere Myokardinfarkt und instabile Angina pectoris), schwere/instabile Angina pectoris, koronare Angioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll.
• Vorgeschichte einer symptomatischen dekompensierten Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll.
• Vorgeschichte einer zerebrovaskulären Attacke oder transitorischen ischämischen Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Therapie nach diesem Protokoll.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere, stillende oder stillende Frauen.
• Patienten, die eine jodarme Diät nicht einhalten können oder Medikamente mit hohem Jodidgehalt (Amiodaron) benötigen.
• Patienten, die innerhalb von 3 Monaten nach Registrierung in der Studie jodhaltiges intravenöses Kontrastmittel als Teil eines Röntgenverfahrens erhalten haben. Diejenigen, die innerhalb dieses Zeitrahmens jodhaltiges intravenöses Kontrastmittel erhalten haben, können weiterhin in Frage kommen, wenn eine Jodanalyse im Urin zeigt, dass das überschüssige Jod nach der letzten intravenösen Kontrastmittelgabe ausreichend beseitigt wurde.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.
• Störungen des Augenhintergrunds.
• Patienten mit Pankreatitis, verlängerter QTc-Zeit im EKG, unkontrollierter Hypertonie, Thrombose oder hohem Blutungsrisiko.
• Zustand des Patienten, der nach Ermessen des PI für die Teilnahme an dieser Studie entscheidend ist.