Miglioramento dell'incorporazione di iodio radioattivo nei tumori tiroidei refrattari allo iodio radioattivo con l'inibizione di MAPK (ERRITI)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere carcinoma tiroideo metastatico refrattario allo iodio radioattivo confermato istologicamente o citologicamente di origine follicolare (compreso papillare e le sue rispettive varianti).
• Conferma in un laboratorio certificato dello stato di mutazione del gene BRAF (tumore primario, tumore ricorrente o metastasi).
• Pazienti che non sono sottoposti a trattamento sistemico con sorafenib o lenvatinib o chemioterapia o con altri TKI o altri farmaci sperimentali.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come ≥ 15 mm con TAC, RM, o calibri mediante esame clinico. I tumori in campi precedentemente irradiati possono essere considerati misurabili se vi è evidenza di progressione del tumore dopo il trattamento con radiazioni.
• Malattia refrattaria alla RAI all'imaging strutturale, definita come segue:

Una lesione metastatica che non è avida di iodio radioattivo su una scansione diagnostica o terapeutica con iodio radioattivo eseguita meno di 1 anno prima dell'arruolamento nel presente studio, non ci sono limiti di dimensioni per la lesione indice utilizzata per soddisfare questo criterio di ammissione.

• Nessun trattamento recente per il cancro alla tiroide definito come:

  1. Non è consentita alcuna precedente terapia con 131I <6 mesi prima dell'inizio della terapia su questo protocollo. Uno studio diagnostico che utilizza < 400 MBq di 131I non è considerato terapia con 131I.
  2. Nessuna radioterapia a fasci esterni <4 settimane prima dell'inizio della terapia su questo protocollo. (Il precedente trattamento con radiazioni per qualsiasi indicazione è consentito se lo sperimentatore ritiene che la radiazione precedente non comprometta in modo significativo la sicurezza del paziente su questo protocollo.)
  3. Nessuna chemioterapia o terapia mirata (ad esempio, inibitore della tirosin-chinasi) è consentita <4 settimane prima dell'inizio della terapia su questo protocollo.
• Età ≥ 18 anni < 85 anni.
• Performance status ECOG ≤ 2.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi. In grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale e non presenta alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1,5x10^9/L
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Piastrine ≥ 100 x 10^9/L
• Albumina ≥ 2,5 g/dL
• Bilirubina totale ≤ 1,5x ULN istituzionale
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2x ULN istituzionale a meno che non sia correlato alla malattia primaria
• creatinina ≤ 1,5 mg/dL OPPURE clearance della creatinina calcolata (formula di Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min OPPURE clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore ≥ 50 ml/min
• Test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio dello studio donne in premenopausa. Le donne in età non fertile possono essere incluse senza test di gravidanza se sono chirurgicamente sterili o sono in postmenopausa da ≥ 1 anno.
• Gli uomini e le donne fertili devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo il completamento del trattamento come indicato dal proprio medico. I metodi contraccettivi efficaci sono definiti come quelli che determinano un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto (ad esempio impianti, iniettabili, contraccezione orale combinata o dispositivi intrauterini). A discrezione dello sperimentatore, metodi contraccettivi accettabili possono includere l'astinenza totale nei casi in cui lo stile di vita del paziente garantisca la compliance. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I pazienti devono accettare di sottoporsi alla biopsia di ricerca di una lesione maligna se lo stato di mutazione non può essere dimostrato attraverso campioni di tessuto d'archivio.
• Disponibilità di tessuto tumorale archiviato dal carcinoma tiroideo primario o metastatico (sarebbe necessario un blocco di tessuto o un minimo di 30 vetrini non colorati. I pazienti con meno tessuto di archiviazione disponibile possono ancora essere idonei per lo studio dopo la discussione con il Principal Investigator). Questo non si applica ai pazienti sottoposti a biopsia.

Criteri di esclusione:

• Neoplasie concomitanti o precedenti negli ultimi 3 anni.
• Uso di altri farmaci sperimentali nei 28 giorni precedenti la prima dose di trattamento farmacologico durante questo studio.
• Metastasi leptomeningee o cerebrali note o metastasi spinali.
• Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a trametinib e/o a dabrafenib o altri contenuti noti dei due farmaci sperimentali.
• Anamnesi o evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:
• Anamnesi o evidenza di aritmie non controllate in corso, clinicamente significative (eccezione: i pazienti con fibrillazione atriale controllata per> 30 giorni prima dell'inizio della terapia su questo protocollo sono ammissibili).
• Storia di sindromi coronariche acute (in particolare, infarto del miocardio e angina instabile), angina grave/instabile, angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia secondo questo protocollo.
• Storia di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia su questo protocollo.
• Storia di attacco cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'inizio della terapia su questo protocollo.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Donne in gravidanza, in allattamento o che allattano.
• Pazienti impossibilitati a seguire una dieta a basso contenuto di iodio o che necessitano di farmaci ad alto contenuto di ioduro (amiodarone).
• Pazienti che hanno ricevuto mezzo di contrasto iodato per via endovenosa come parte di una procedura radiografica entro 3 mesi dalla registrazione allo studio. Quelli che hanno avuto contrasto endovenoso iodato entro questo lasso di tempo possono ancora essere idonei se un'analisi dello iodio urinario rivela che l'eccesso di iodio è stato adeguatamente eliminato dopo l'ultima somministrazione di contrasto endovenoso.
• Riluttanza o incapacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.
• Disturbi del fondo oculare.
• Pazienti con pancreatite, tempo QTc prolungato all'ECG, ipertensione incontrollata, trombosi o alto rischio di sanguinamento.
• Condizione del paziente che è fondamentale per partecipare a questo studio a discrezione del PI.