Forbedring af radiojod-inkorporering i radiojod-refraktær skjoldbruskkirtelkræft med MAPK-hæmning (ERRITI)

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet radiojod-refraktært metastatisk thyreoideacarcinom af follikulær oprindelse (inklusive papillært og dets respektive varianter).
• Bekræftelse i et certificeret laboratorium af mutationsstatus for BRAF-genet (primær tumor, tilbagevendende tumor eller metastase).
• Patienter, der ikke gennemgår en systemisk behandling med sorafenib eller lenvatinib eller kemoterapi eller med andre TKI'er eller andre forsøgslægemidler.
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥ 15 mm med CT-scanning, MR, eller skydelære ved klinisk undersøgelse. Tumorer i tidligere bestrålede felter kan betragtes som målbare, hvis der er tegn på tumorprogression efter strålebehandling.
• RAI-refraktær sygdom på strukturel billeddannelse, defineret som følgende:

En metastatisk læsion, der ikke er radiojod-ivrig på en diagnostisk eller terapeutisk radiojod-scanning udført mindre end 1 år før tilmelding til den aktuelle undersøgelse. Der er ingen størrelsesbegrænsninger for den indekslæsion, der bruges til at opfylde dette adgangskriterium.

• Ingen nyere behandling for skjoldbruskkirtelkræft som defineret som:

  1. Ingen tidligere 131I-behandling er tilladt < 6 måneder før påbegyndelse af behandlingen på denne protokol. En diagnostisk undersøgelse med < 400 MBq af 131I betragtes ikke som 131I-behandling.
  2. Ingen ekstern strålebehandling < 4 uger før påbegyndelse af behandlingen på denne protokol. (Tidligere behandling med stråling for enhver indikation er tilladt, hvis investigator vurderer, at den tidligere stråling ikke væsentligt kompromitterer patientsikkerheden på denne protokol.)
  3. Ingen kemoterapi eller målrettet terapi (f.eks. tyrosinkinasehæmmer) er tilladt < 4 uger før påbegyndelse af terapi på denne protokol.
• Alder ≥ 18 år < 85 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2.
• Forventet levetid på mere end 3 måneder. I stand til at sluge og bibeholde oralt indgivet medicin og har ingen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:
• Absolut neutrofiltal (ANC) > 1,5x10^9/L
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• Blodplader ≥ 100 x 10^9/L
• Albumin ≥ 2,5 g/dL
• Total bilirubin ≤ 1,5x institutionel ULN
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2x institutionel ULN, medmindre det er relateret til den primære sygdom
• kreatinin ≤ 1,5 mg/dL ELLER beregnet kreatininclearance (Cockcroft-Gault formel) ≥ 50 mL/min ELLER 24-timers urin kreatinin clearance ≥ 50 mL/min.
• Negativ graviditetstest inden for 7 dage før start af undersøgelsen præmenopausale kvinder. Kvinder i ikke-fertil alder kan inkluderes uden graviditetstest, hvis de enten er kirurgisk sterile eller har været postmenopausale i ≥ 1 år.
• Fertile mænd og kvinder skal bruge en effektiv præventionsmetode under behandlingen og i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen som anvist af deres læge. Effektive præventionsmetoder defineres som dem, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt (f.eks. implantater, injicerbare præventionsmidler, kombineret oral prævention eller intrauterine anordninger). Efter investigators skøn kan acceptable præventionsmetoder omfatte total afholdenhed i tilfælde, hvor patientens livsstil sikrer compliance. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, postovulationsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Patienter skal acceptere at gennemgå en forskningsbiopsi af en malign læsion, hvis mutationsstatus ikke kan bevises gennem arkivvævsprøver.
• Tilgængelighed af arkivtumorvæv fra skjoldbruskkirtelkræftens primære eller metastase (en vævsblok eller minimum 30 ufarvede objektglas vil være påkrævet. Patienter med mindre tilgængeligt arkivvæv kan stadig være berettiget til undersøgelsen efter drøftelse med den primære efterforsker). Dette gælder ikke for patienter, der gennemgår en biopsi.

Ekskluderingskriterier:

• Samtidig malignitet eller tidligere malignitet inden for de sidste 3 år.
• Brug af andre forsøgslægemidler inden for 28 dage forud for den første dosis lægemiddelbehandling under denne undersøgelse.
• Kendte leptomeningeale eller hjernemetastaser eller spinale metastaser.
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til trametinib og/eller til dabrafenib eller andet kendt indhold af de to forsøgslægemidler.
• Anamnese eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende:
• Anamnese eller tegn på aktuelle, klinisk signifikante ukontrollerede arytmier (undtagelse: patienter med kontrolleret atrieflimren i > 30 dage før påbegyndelse af behandling i henhold til denne protokol er kvalificerede).
• Anamnese med akutte koronare syndromer (specifikt myokardieinfarkt og ustabil angina), svær/ustabil angina, koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandling i henhold til denne protokol.
• Anamnese med symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandlingen på denne protokol.
• Anamnese med cerebrovaskulært anfald eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandling efter denne protokol.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide, ammende eller ammende kvinder.
• Patienter, der ikke er i stand til at følge en diæt med lav jod eller kræver medicin med højt indhold af iodid (amiodaron).
• Patienter, der modtog joderet intravenøs kontrast som en del af en radiografisk procedure inden for 3 måneder efter registrering af undersøgelsen. De, der har haft intravenøs jodkontrast inden for denne tidsramme, kan stadig være berettiget, hvis en urinjodanalyse afslører, at det overskydende jod er blevet tilstrækkeligt fjernet efter den sidste intravenøse kontrastindgivelse.
• Uvilje eller manglende evne til at overholde undersøgelses- og opfølgningsprocedurer.
• Forstyrrelser i øjenbaggrund.
• Patienter med pancreatitis, forlænget QTc-tid på EKG, ukontrolleret hypertension, trombose eller høj risiko for blødninger.
• Patientens tilstand, som er kritisk for at deltage i denne undersøgelse efter PI's skøn.