Mejora de la incorporación de yodo radioactivo en cánceres de tiroides refractarios al yodo radioactivo con inhibición de MAPK (ERRITI)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de tiroides metastásico refractario al yodo radioactivo confirmado histológica o citológicamente de origen folicular (incluido el papilar y sus respectivas variantes).
• Confirmación en un laboratorio certificado del estado de mutación del gen BRAF (tumor primario, tumor recurrente o metástasis) .
• Pacientes que no se someten a un tratamiento sistémico con sorafenib o lenvatinib o quimioterapia o con otros TKI u otros fármacos en investigación.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar para lesiones no ganglionares y eje corto para lesiones ganglionares) como ≥ 15 mm con tomografía computarizada, resonancia magnética, o calibradores por examen clínico. Los tumores en campos previamente irradiados se pueden considerar medibles si hay evidencia de progresión del tumor después del tratamiento con radiación.
• Enfermedad refractaria a RAI en imágenes estructurales, definida de la siguiente manera:

Una lesión metastásica que no es ávida de yodo radiactivo en una exploración diagnóstica o terapéutica con yodo radiactivo realizada menos de 1 año antes de la inscripción en el estudio actual. No hay limitaciones de tamaño para la lesión índice utilizada para satisfacer este criterio de entrada.

• Ningún tratamiento reciente para el cáncer de tiroides definido como:

  1. No se permite una terapia previa con 131I < 6 meses antes del inicio de la terapia en este protocolo. Un estudio de diagnóstico que utiliza < 400 MBq de 131I no se considera terapia con 131I.
  2. Sin radioterapia de haz externo < 4 semanas antes del inicio de la terapia en este protocolo. (Se permite el tratamiento previo con radiación para cualquier indicación si el investigador considera que la radiación previa no compromete significativamente la seguridad del paciente en este protocolo).
  3. No se permite quimioterapia ni terapia dirigida (p. ej., inhibidor de la tirosina quinasa) < 4 semanas antes del inicio de la terapia en este protocolo.
• Edad ≥ 18 años < 85 años.
• Estado funcional ECOG ≤ 2.
• Esperanza de vida mayor a 3 meses. Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea, como se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1,5x10^9/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
• Albúmina ≥ 2,5 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 1,5x LSN institucional
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2x ULN institucional a menos que esté relacionado con la enfermedad primaria
• creatinina ≤ 1,5 mg/dl O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 50 ml/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas ≥ 50 ml/min
• Prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días previos al inicio del estudio mujeres premenopáusicas. Las mujeres en edad fértil pueden incluirse sin prueba de embarazo si son estériles quirúrgicamente o han sido posmenopáusicas durante ≥ 1 año.
• Los hombres y mujeres fértiles deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento según las indicaciones de su médico. Los métodos anticonceptivos efectivos se definen como aquellos que dan como resultado una tasa de falla baja (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera constante y correcta (por ejemplo, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados o dispositivos intrauterinos). A discreción del investigador, los métodos anticonceptivos aceptables pueden incluir la abstinencia total en los casos en que el estilo de vida del paciente asegure el cumplimiento. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los pacientes deben aceptar someterse a una biopsia de investigación de una lesión maligna si el estado de la mutación no se puede demostrar a través de una muestra de tejido de archivo.
• Disponibilidad de tejido tumoral de archivo del cáncer de tiroides primario o metástasis (se requeriría un bloque de tejido o un mínimo de 30 portaobjetos sin teñir). Los pacientes con menos tejido de archivo disponible aún pueden ser elegibles para el estudio después de discutirlo con el investigador principal). Esto no se aplica a los pacientes que se someten a una biopsia.

Criterio de exclusión:

• Neoplasias malignas concomitantes o neoplasias malignas previas en los últimos 3 años.
• Uso de otros medicamentos en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de tratamiento farmacológico durante este estudio.
• Metástasis leptomeníngeas o cerebrales conocidas o metástasis espinales.
• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a medicamentos químicamente relacionados con trametinib y/o dabrafenib u otros contenidos conocidos de los dos medicamentos en investigación.
• Historial o evidencia de riesgo cardiovascular incluyendo cualquiera de los siguientes:
• Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes del inicio de la terapia en este protocolo son elegibles).
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (específicamente, infarto de miocardio y angina inestable), angina grave/inestable, angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores al inicio de la terapia con este protocolo.
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la terapia en este protocolo.
• Antecedentes de ataque cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la terapia con este protocolo.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Mujeres embarazadas, lactantes o lactantes.
• Pacientes incapaces de seguir una dieta baja en yodo o que requieran medicación con alto contenido en yodo (amiodarona).
• Pacientes que recibieron contraste intravenoso yodado como parte de un procedimiento radiográfico dentro de los 3 meses posteriores al registro en el estudio. Aquellos que hayan recibido contraste intravenoso yodado dentro de este período de tiempo aún pueden ser elegibles si un análisis de yodo en orina revela que el exceso de yodo se eliminó adecuadamente después de la última administración de contraste intravenoso.
• Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.
• Trastornos del fondo ocular.
• Pacientes con pancreatitis, prolongación del tiempo QTc en el EKG, hipertensión no controlada, trombosis o alto riesgo de hemorragias.
• Condición del paciente que es crítica para participar en este estudio a discreción del PI.