Gemcitabin plus askorbát pro sarkom u dospělých (pilot)

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let
• Stav výkonu ECOG ≤ 2
• Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas získaný před účastí ve studii a všemi souvisejícími prováděnými postupy
• Tolerujte infuzi 15 g askorbátu (screeningová dávka)
• Jakýkoli pacient s diagnózou lokálně pokročilého, neresekabilního nebo metastatického sarkomu měkkých tkání nebo kostí (kromě GIST a Kaposiho) z jakéhokoli místa. Minimálně 1 předchozí chemoterapeutický režim, včetně adjuvantní nebo neoadjuvantní terapie pro léčbu sarkomu. Pacienti způsobilí pro léčbu antracykliny by měli dříve dostávat režim obsahující antracykliny. Pacienti, kteří odmítají léčbu antracykliny nebo nejsou vhodní pro léčbu antracykliny, mohou být zvažováni pro tento protokol jako léčbu první volby. Pacienti s diagnózou liposarkomu by také měli dostávat eribulin, pokud před eribulinem dostávali léčbu na bázi antracyklinů. Pacienti s diagnózou myxoidního liposarkomu by měli dostávat trabektedin. Pacienti s angiosarkomem by měli dostávat buď taxol, nebo docetaxel. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň 1 léze ≥ 1 cm v největším rozměru.
• Pacienti s metastatickými kostními sarkomy, u kterých selhaly všechny dostupné terapie, které prokázaly klinický přínos. Dostupné terapie zahrnují, ale bez omezení, methotrexát, adriamycin a cisplatinu pro osteosarkom a vinkristin, adriamycin a Cytoxan, ifosfamid, etoposid (VAC/IE) pro Ewingův sarkom.
• Pacienti museli mít progresi onemocnění během nebo po jejich posledním léčebném režimu nebo při prvním výskytu lokálně pokročilého neresekabilního nebo metastatického onemocnění.
• Pacienti s ŽÁDNÝM známým onemocněním CNS, kromě léčených metastáz do mozku: Léčené metastázy v mozku jsou definovány jako pacienti bez známek progrese nebo krvácení po léčbě a bez trvalé potřeby dexametazonu, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (MRI nebo CT) během prověřovací období. Antikonvulziva (stabilní dávka) jsou povolena. Léčba mozkových metastáz může zahrnovat radioterapii celého mozku (WBRT), radiochirurgii (RS; Gamma Knife, LINAC nebo ekvivalent) nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou. Pacienti s metastázami do CNS léčení neurochirurgickou resekcí nebo biopsií mozku provedenou během 3 měsíců před 1. dnem budou vyloučeni

Kritéria vyloučení:

• Laboratorní hodnoty v níže uvedených rozsazích:

  • Počet neutrofilů </=1500/mm3
  • Počet krevních destiček </= 100 000/mm3L
  • Hemoglobin < 9 g/dl (povolená transfuze ke splnění způsobilosti)
  • AST/SGOT a ALT/SGPT > 2,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo > 5,0 x ULN, pokud je zvýšení transamináz způsobeno onemocněním
  • Alkalická fosfatáza > 5 x ULN bez známých kostních metastáz
  • Sérový bilirubin > 1,5 x ULN
  • Sérový kreatinin > 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance kreatininu < 50 ml/min
  • Celkový sérový vápník < LLN nebo pokud je vápník pod LLN, pak by korigovaný vápník na sérový albumin měl být >/= LLN
  • Sérový draslík < 3,0
  • Sodík v séru < 130
  • Sérový albumin <2,5 g/dl
• Nedostatek G6PD (glukóza-6-fosfátdehydrogenázy).
• Předchozí expozice gemcitabinu pro metastatické onemocnění
• Subjekty s předchozí expozicí doxorubicinu s MUGA nebo ECHO prokazující LVEF < spodní hranice ústavní normy.
• New York Heart Association (NYHA) stupeň II nebo vyšší městnavé srdeční selhání (viz příloha E)
• Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 6 měsíců před 1. dnem
• Anamnéza mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před 1. dnem
• Aktivní příjem inzulinu nebo vyžadování monitorování glukózy z prstu v době infuze askorbátu
• Pacienti užívající warfarin, kteří nemohou být nahrazeni jiným antikoagulantem
• Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před 1. dnem
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Těhotenství (pozitivní těhotenský test) nebo laktace.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které nejsou ochotny používat dvě metody antikoncepce, jedna z nich je bariérová metoda během studie a po dobu 3 měsíců po posledním podání studijního léku
• Pacienti, kteří užívají následující léky a nemohou užívat lékovou náhradu: flekainid, metadon, amfetaminy, chinidin a chlorpropamid. Vysoké dávky kyseliny askorbové mohou ovlivnit acidifikaci moči a v důsledku toho mohou ovlivnit rychlost clearance těchto léků.
• Jiné souběžné závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy
• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo jakýkoli hodnocený lék < 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takové terapie.
• Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před 1. dnem nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie.
• Současné užívání jakékoli jiné protinádorové terapie nebo radiační terapie. Paliativní radiační terapie necílových lézí je povolena.
• Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuální partnerky jsou WOCBP, nepoužívající dvojitou metodu antikoncepce během studie a 3 měsíce po ukončení léčby. Jednou z těchto metod musí být kondom.
• Pacientky s anamnézou jiné primární malignity během 2 let, jiné než kurativní CIS děložního čípku nebo bazální či spinocelulární karcinom kůže
• Pacienti se známou pozitivitou na virus lidské imunodeficience (HIV); základní testování na HIV není vyžadováno. Vysoká dávka kyseliny askorbové je známým induktorem CYP450 3A4, což má za následek nižší sérové ​​hladiny antiretrovirových léků.37
• Pacienti s jakoukoli významnou anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo s neschopností poskytnout spolehlivý informovaný souhlas
• Pacienti s anamnézou více než jednoho symptomatického oxalátového kamene za posledních 6 měsíců nebo viditelným kamenem v ledvině nebo močovodu při screeningovém CT vyšetření.