Gemcitabina más ascorbato para sarcoma en adultos (piloto)

Criterios de inclusión:

• Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG de ≤ 2
• Capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito obtenido antes de la participación en el estudio y cualquier procedimiento relacionado que se esté realizando
• Tolerar una infusión de ascorbato de 15 g (dosis de detección)
• Cualquier paciente con diagnóstico de sarcoma óseo o de tejidos blandos localmente avanzado, irresecable o metastásico (excepto GIST y Kaposi) de cualquier sitio. Un mínimo de 1 régimen de quimioterapia previo, incluida la terapia adyuvante o neoadyuvante para el tratamiento del sarcoma. Los pacientes elegibles para una antraciclina deben haber recibido un régimen previo que contenga antraciclina. Los pacientes que rechacen o no sean elegibles para el tratamiento con antraciclinas pueden ser considerados para este protocolo como tratamiento de primera línea. Los pacientes con diagnóstico de liposarcoma también deberían haber recibido eribulina si recibieron una terapia basada en antraciclinas antes de la eribulina. Los pacientes con diagnóstico de liposarcoma mixoide deberían haber recibido trabectedina. Los pacientes con angiosarcoma deberían haber recibido taxol o docetaxel. Los pacientes deben tener una enfermedad medible definida como al menos 1 lesión ≥ 1 cm en la dimensión más grande.
• Pacientes con sarcomas óseos metastásicos que han fallado en todas las terapias disponibles que han demostrado beneficio clínico. Las terapias disponibles incluyen, entre otras, metotrexato, adriamicina y cisplatino para el osteosarcoma y vincristina, adriamicina y Cytoxan, ifosfamida, etopósido (VAC/IE) para el sarcoma de Ewing.
• Los pacientes deben haber tenido una progresión de la enfermedad durante o después de su régimen de tratamiento más reciente o al presentarse por primera vez con enfermedad metastásica o no resecable localmente avanzada.
• Pacientes SIN enfermedad conocida del SNC, excepto metástasis cerebrales tratadas: Las metástasis cerebrales tratadas se definen como aquellas que no tienen evidencia de progresión o hemorragia después del tratamiento y que no requieren dexametasona en curso, según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (MRI o CT) durante el período de selección. Se permiten anticonvulsivos (dosis estable). El tratamiento para las metástasis cerebrales puede incluir radioterapia de todo el cerebro (WBRT), radiocirugía (RS; Gamma Knife, LINAC o equivalente) o una combinación según lo considere apropiado el médico tratante. Se excluirán los pacientes con metástasis del SNC tratados mediante resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral realizada en los 3 meses anteriores al día 1.

Criterio de exclusión:

• Valores de laboratorio en los siguientes rangos:

  • Recuento de neutrófilos de </=1500/mm3
  • Recuento de plaquetas de </= 100.000/mm3L
  • Hemoglobina < 9 g/dL (transfusión para cumplir con los requisitos permitidos)
  • AST/SGOT y ALT/SGPT > 2,5 x límite superior normal (ULN) o > 5,0 x ULN si la elevación de transaminasas se debe a enfermedad
  • Fosfatasa alcalina > 5 x ULN sin metástasis óseas conocidas
  • Bilirrubina sérica >1,5 x LSN
  • Creatinina sérica > 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina en 24 horas < 50 ml/min
  • Calcio sérico total < LLN o si el calcio está por debajo de LLN, el calcio corregido para la albúmina sérica debe ser >/= LLN
  • Potasio sérico < 3,0
  • Sodio sérico < 130
  • Albúmina sérica <2,5 g/dl
• Deficiencia de G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa)
• Exposición previa a gemcitabina para enfermedad metastásica
• Sujetos con exposición previa a doxorrubicina con MUGA o ECHO que demuestren FEVI < el límite inferior de la normalidad institucional.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice E)
• Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al día 1
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al día 1
• Recibir activamente insulina o requerir monitoreo de glucosa por punción en el dedo en el momento de la infusión de ascorbato
• Pacientes con warfarina que no pueden ser sustituidos por otro anticoagulante
• Enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico, que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los 6 meses anteriores al Día 1
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Embarazo (prueba de embarazo positiva) o lactancia.
• Mujeres en edad fértil (WOCBP) que no están dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos, uno de ellos un método de barrera durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
• Pacientes que toman los siguientes medicamentos y no pueden tener un medicamento de sustitución: flecainida, metadona, anfetaminas, quinidina y clorpropamida. El ácido ascórbico en dosis altas puede afectar la acidificación de la orina y, como resultado, puede afectar las tasas de eliminación de estos medicamentos.
• Otras condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes
• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o cualquier fármaco en investigación < 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio.
• Uso concomitante de cualquier otra terapia contra el cáncer o radioterapia. Se permite la radioterapia paliativa a lesiones no diana.
• Pacientes varones cuyas parejas sexuales sean WOCBP que no utilicen un método anticonceptivo doble durante el estudio y 3 meses después de finalizar el tratamiento. Uno de estos métodos debe ser un condón.
• Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria dentro de los 2 años que no sea CIS del cuello uterino tratado curativamente, o carcinoma de células basales o escamosas de la piel.
• Pacientes con positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); no se requieren pruebas de referencia para el VIH. El ácido ascorbato en dosis altas es un inductor conocido de CYP450 3A4, lo que resulta en niveles séricos más bajos de medicamentos antirretrovirales.37
• Pacientes con antecedentes significativos de incumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado fehaciente
• Pacientes con antecedentes de más de un cálculo de oxalato sintomático en los últimos 6 meses o cálculos visibles en el riñón o el uréter en la tomografía computarizada de detección.