Gemcitabine Plus Ascorbate pour le sarcome chez l'adulte (pilote)

Critère d'intégration:

• Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans
• Statut de performance ECOG de ≤ 2
• Capacité à fournir un consentement éclairé écrit obtenu avant la participation à l'étude et à toute procédure connexe en cours d'exécution
• Tolérer une infusion d'ascorbate de 15 g (dose de dépistage)
• Tout patient avec un diagnostic de sarcome des tissus mous ou osseux localement avancé, non résécable ou métastatique (sauf GIST et Kaposi) de n'importe quel site. Au moins 1 régime de chimiothérapie antérieur, y compris un traitement adjuvant ou néo-adjuvant pour le traitement du sarcome. Les patients éligibles pour une anthracycline doivent avoir reçu un traitement préalable contenant de l'anthracycline. Les patients qui refusent ou ne sont pas éligibles au traitement par anthracycline peuvent être considérés pour ce protocole comme traitement de première intention. Les patients ayant reçu un diagnostic de liposarcome doivent également avoir reçu de l'éribuline s'ils ont reçu un traitement à base d'anthracyclines avant l'éribuline. Les patients avec un diagnostic de liposarcome myxoïde doivent avoir reçu de la trabectédine. Les patients atteints d'angiosarcome doivent avoir reçu soit du taxol, soit du docétaxel. Les patients doivent avoir une maladie mesurable définie comme au moins 1 lésion ≥ 1 cm dans la plus grande dimension.
• Patients atteints de sarcomes osseux métastatiques qui ont échoué à tous les traitements disponibles ayant démontré un bénéfice clinique. Les thérapies disponibles comprennent, mais sans s'y limiter, le méthotrexate, l'adriamycine et le cisplatine pour l'ostéosarcome et la vincristine, l'adriamycine et le cytoxan, l'ifosfamide, l'étoposide (VAC/IE) pour le sarcome d'Ewing.
• Les patients doivent avoir eu une progression de la maladie pendant ou après leur traitement le plus récent ou lors de la première présentation d'une maladie localement avancée non résécable ou métastatique.
• Patients sans maladie connue du SNC, à l'exception des métastases cérébrales traitées : les métastases cérébrales traitées sont définies comme n'ayant aucun signe de progression ou d'hémorragie après le traitement et aucun besoin continu de dexaméthasone, tel qu'attesté par un examen clinique et une imagerie cérébrale (IRM ou TDM) au cours de la période de dépistage. Les anticonvulsivants (dose stable) sont autorisés. Le traitement des métastases cérébrales peut inclure la radiothérapie du cerveau entier (WBRT), la radiochirurgie (RS ; Gamma Knife, LINAC ou équivalent) ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant. Les patients présentant des métastases du SNC traités par résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale effectuée dans les 3 mois précédant le jour 1 seront exclus

Critère d'exclusion:

• Valeurs de laboratoire dans les plages ci-dessous :

  • Nombre de neutrophiles de </=1500/mm3
  • Numération plaquettaire <= 100 000/mm3L
  • Hémoglobine < 9 g/dL (transfusion pour répondre à l'éligibilité autorisée)
  • AST/SGOT et ALT/SGPT > 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ou > 5,0 x LSN si l'élévation des transaminases est due à l'implication de la maladie
  • Phosphatase alcaline > 5 x LSN sans métastases osseuses connues
  • Bilirubine sérique > 1,5 x LSN
  • Créatinine sérique > 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine sur 24 heures < 50 ml/min
  • Calcium sérique total < LLN ou si le calcium est inférieur à LLN, le calcium corrigé pour l'albumine sérique doit être >/= LLN
  • Potassium sérique < 3,0
  • sodium sérique < 130
  • Albumine sérique <2,5 g/dl
• Déficit en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase)
• Exposition antérieure à la gemcitabine pour une maladie métastatique
• Sujets ayant déjà été exposés à la doxorubicine avec un MUGA ou un ECHO démontrant une FEVG < la limite inférieure de la normale institutionnelle.
• Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou plus de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe E)
• Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant le jour 1
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le jour 1
• Recevant activement de l'insuline ou nécessitant une surveillance de la glycémie au bout du doigt au moment de la perfusion d'ascorbate
• Patients sous warfarine et non substituables à un autre anticoagulant
• Maladie vasculaire importante (p. ex., anévrisme aortique, nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les 6 mois précédant le jour 1
• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Grossesse (test de grossesse positif) ou allaitement.
• Femmes en âge de procréer (WOCBP) qui ne souhaitent pas utiliser deux méthodes de contraception, l'une d'entre elles étant une méthode de barrière pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière administration du médicament à l'étude
• Les patients qui prennent les médicaments suivants et qui ne peuvent pas avoir de substitution : flécaïnide, méthadone, amphétamines, quinidine et chlorpropamide. L'acide ascorbique à forte dose peut affecter l'acidification de l'urine et, par conséquent, peut affecter les taux de clairance de ces médicaments.
• Autres conditions médicales graves et/ou non contrôlées concomitantes
• Patients ayant reçu une chimiothérapie ou tout médicament expérimental < 2 semaines avant le début du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une telle thérapie.
• Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.
• Utilisation concomitante de tout autre traitement anticancéreux ou radiothérapie. La radiothérapie palliative des lésions non ciblées est autorisée.
• Patients de sexe masculin dont les partenaires sexuels sont WOCBP n'utilisant pas de double méthode de contraception pendant l'étude et 3 mois après la fin du traitement. L'une de ces méthodes doit être un préservatif.
• Patientes ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire dans les 2 ans autres que le CIS du col de l'utérus traité curativement ou le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau
• Patients dont la positivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est connue ; le test de base pour le VIH n'est pas requis. L'acide ascorbate à haute dose est un inducteur connu du CYP450 3A4, ce qui entraîne une baisse des taux sériques de médicaments antirétroviraux.37
• Patients ayant des antécédents significatifs de non-observance des régimes médicaux ou incapables d'accorder un consentement éclairé fiable
• Patients ayant des antécédents de plus d'un calcul d'oxalate symptomatique au cours des 6 derniers mois ou calcul visible dans le rein ou l'uretère lors d'une tomodensitométrie de dépistage.