Účinnost intravaginální léčby karboxymethyl-β-glukanem a polykarbofilem při clearance HR-HPV (GLUCANVIR)

Pozadí

Infekce lidským papilomavirem (HPV) představuje celosvětově významný zdroj morbidity a mortality. Vysoce rizikové onkogenní HPV způsobují 99,7 % rakoviny děložního čípku. 80 % sexuálně aktivních žen bude v určité fázi svého života infikováno HPV. Většina těchto infekcí je přechodná a pouze pokud jsou perzistující a způsobené vysoce rizikovým onkogenním HPV, jsou důležitým rizikovým faktorem pro rozvoj cervikálních intraepiteliálních lézí a invazivního karcinomu děložního čípku. Imunita hraje klíčový faktor při eliminaci infekce HPV. Vrozená imunitní odpověď představuje první obrannou linii proti infekci během raných fází infekce, podporuje cytokiny zprostředkovanou zánětlivou odpověď, která spojuje vrozenou imunitu s adaptivní imunitní odpovědí. Únik HPV těmto imunitním obranným mechanismům je kritický pro perzistenci infekce a vede k rozvoji preneoplastických lézí a nakonec k rakovině děložního čípku. Použití adjuvantní lékařské léčby představuje terapeutickou strategii, jak se vyhnout únikovým mechanismům HPV. Jedním z těchto nejslibnějších způsobů léčby jsou beta-glukany, které se zdají být schopné ovlivnit průběh HPV infekce.

Odůvodnění

β-glukany jsou velmi různorodá heterogenní skupina polysacharidů tvořená monomery D-glukózy vázanými glykosidickými vazbami typu β.

β-glukany byly dříve popsány u bakterií, hub, kvasinek (včetně pivovarských), rostlin a řas, kde hrají důležitou strukturální roli v buněčné stěně nebo rezervoáru.

Existuje více než 6000 studií, které popsaly účinky glukanů, zejména β-1,3 vazeb, jako jsou protizánětlivé a antimikrobiální vlastnosti. U savců byly identifikovány alespoň 4 receptory pro rozpoznávání těchto molekul: laktosylceramid, scavengery, komplementový receptor 3 a dektin-1.

Komerční produkce 1,3-β-glukanů byla prováděna kultivací bakterií, kvasinek, hub a rostlin.

Nedávné studie zaměřené na jejich vliv na cytotoxické a pomocné T buňky, APC, zánětlivé dráhy a oxidační vzplanutí (využívající reaktivní formy kyslíku k usmrcení buněk) odhalily, že mohou mít také některé protirakovinné vlastnosti. Určité úsilí bylo vynaloženo v oblasti prevence rakoviny děložního čípku a ukázalo se, že β-glukany mohou také ovlivnit HPV infekci. Léčba karboxymethyl β-glukanovým gelem byla studována u skupiny jedinců postižených CIN1. Tato případová kontrolní studie prokázala, že má anticervikální roli v regresi CIN1. V roce 2010 byly provedeny dvě studie na téma „vliv β-glukanů“ na léze související s HPV v oblasti genitálií. „První studie zjistila, že β-glukany mohou léčit léze související s infekcí a druhá studie odhalila účinnost léčby beta-glukany u lézí HPVCIN1. Tyto studie naznačily, že kromě protirakovinných účinků beta-glukanů mají také určité účinky na infekci HPV, hlavní příčinu rakoviny děložního čípku.

Na druhé straně je lokální léčba vaginálních problémů známá již od starověku a v poslední době byla upřednostňována před perorální léčbou kvůli dosažení vyšších lokálních koncentrací léčiv a menšího počtu interakcí účinných látek a zásahů do gastrointestinálního traktu. trakt. Vaginální produkty se prodávají ve formě tablet, kapslí, pesarů nebo vajíček a polotuhých forem (krémy, masti a gely), které jsou dostupné jako produkty pro léčbu a prevenci vaginálních infekcí. Konvenční dávkové formy jsou spojeny se špatnou distribucí a zadržováním, primárně kvůli samočistícímu účinku vagíny. Mezi komerčně dostupnými dávkovými formami jsou polotuhé látky, zejména gely, považovány za preferované, protože se snadno šíří po vaginálním povrchu. Navíc díky vysokému obsahu vody propůjčují hydratační a lubrikační účinky, které pomáhají zmírnit příznaky stavů spojených s vaginální suchostí.

Bioadheze označuje vazbu přírodních nebo syntetických makromolekul na biologickou tkáň. Mukoadheze je považována za zvláštní případ bioadheze, kdykoli dojde k navázání na mukózní glykoproteiny (mucin) nebo na sliznice. Převedení těchto pojmů do farmaceutické technologie bylo široce studováno pomocí bioadhezivních polymerů. Mezi nejpoužívanější ve vaginálních formulacích patří polyakryláty (jako jsou karbomery a polykarbofily), deriváty celulózy (hydroxyethylcelulóza (HEC), hydroxypropylcelulóza (HPC), hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) atd.), chitosan, kyselina hyaluronová a její deriváty, škrob, pektin , přírodní gumy a alginát sodný. Kromě zvýšení retenčního času vaginálních formulací, čímž se podporuje terapeutická doba a účinnost a zlepšuje pohodlí a adherence pacienta, tyto pomocné látky také umožňují řízené uvolňování léčiva, čímž zlepšují lokální farmakokinetiku.

Polykarbofilní a karbomerové (polyakrylátové) vaginální aplikace byly speciálně studovány in vitro a in vivo a byly zahrnuty do různých patentovaných formulací i do skutečně prodávaných produktů. Tyto polymery mají další výhodu v tom, že jsou kyselé, umožňují korekci a udržování vaginálního pH, a jejich schopnost tlumit kyseliny byla zkoumána jako strategie pro léčbu bakteriální vaginózy a prevence recidivy vaginózy pro prevenci proliferace patogenů, a zároveň podporuje obnovu ochranné flóry Lactobacillus.

Zejména polykarbofil byl široce používán pro své bioadhezivní vlastnosti, zejména poté, co bylo prokázáno, že 1-3% polykarbofilní gel udržuje vaginální kyselost po dobu 3-4 dnů po jediné aplikaci u postmenopauzálních žen a byl prokázán vaginální gel polykarbofil-karbomer u žen s podezřením a potvrzenou bakteriální vaginózou prokázat snížení vaginálního pH v obou studiích a vysokou míru klinického vyléčení u potvrzených případů vaginózy ve srovnání s placebem.

Cílem této studie je zhodnotit účinnost gelu s karboxymethyl-β-glukanem a polykarbofilem při intravaginální aplikaci s ohledem na clearance HPV infekce.