Effektiviteten af ​​en intravaginal behandling med carboxymethyl-β-glucan og polycarbophil i HR-HPV-clearance (GLUCANVIR)

Baggrund

Human papillomavirus (HPV) infektion repræsenterer en betydelig kilde til sygelighed og dødelighed på verdensplan. Onkogene HPV'er med høj risiko forårsager 99,7% af livmoderhalskræft. 80 % af seksuelt aktive kvinder vil blive smittet med HPV på et tidspunkt i deres liv. De fleste af disse infektioner er forbigående, og kun hvis de er vedvarende og forårsaget af en højrisiko onkogen HPV, er de en vigtig risikofaktor for udvikling af cervikale intraepiteliale læsioner og invasiv livmoderhalskræft. Immunitet spiller en nøglefaktor i eliminering af HPV-infektion. Det medfødte immunrespons udgør den første forsvarslinje mod infektion i de tidlige stadier af infektion, hvilket fremmer et cytokin-medieret inflammatorisk respons, som forbinder medfødt immunitet med det adaptive immunrespons. HPV-unddragelse af disse immunforsvarsmekanismer er afgørende for infektionens persistens og fører til udvikling af præneoplastiske læsioner og i sidste ende til livmoderhalskræft. Gennem brugen af ​​adjuverende medicinske behandlinger repræsenterer en terapeutisk strategi for at undgå undvigelsesmekanismerne for HPV. En af disse mest lovende behandlinger er beta-glucaner, der ser ud til at kunne påvirke HPV-infektionsforløbet.

Begrundelse

β-glucaner er en meget forskelligartet heterogen gruppe af polysaccharider, der består af D-glucosemonomerer forbundet med β-type glykosidbindinger.

β-glucaner er tidligere beskrevet i bakterier, svampe, gær (herunder ølgær), planter og alger, hvor de spiller en vigtig strukturel rolle i cellevæggen eller reservoiret.

Der er mere end 6000 undersøgelser, der har beskrevet virkningerne af glucaner, hovedsageligt virkningerne af β-1,3-bindinger, såsom anti-inflammatoriske og antimikrobielle egenskaber. Mindst 4 receptorer er blevet identificeret i pattedyr til genkendelse af disse molekyler: lactosylceramid, scavengers, komplementreceptor 3 og dectin-1.

Kommerciel produktion af 1,3-β-glucaner er blevet udført ved at dyrke bakterier, gær, svampe og planter.

Nylige undersøgelser med fokus på deres indflydelse på cytotoksiske og hjælper-T-celler, APC'er, inflammatoriske veje og oxidativt udbrud (ved at bruge reaktive oxygenarter til at dræbe celler) har afsløret, at de også kan have nogle anti-cancer egenskaber. Der er gjort en del indsats inden for forebyggelse af livmoderhalskræft, og det har vist sig, at β-glucaner også kan påvirke HPV-infektion. Carboxymethyl β-glucan gel behandling blev undersøgt i en gruppe af berørte individer af CIN1. Denne case-kontrol undersøgelse viste, at den har en anti-cervikal cancer rolle i CIN1 regression. I 2010 blev der udført to undersøgelser om emnet "påvirkningen af ​​β-glucaner" på HPV-relaterede læsioner i kønsområdet. "Den første undersøgelse fandt, at β-glucaner kan behandle infektionsrelaterede læsioner, og den anden undersøgelse afslørede effektiviteten af ​​beta-glucanbehandling for HPVCIN1-læsioner. Disse undersøgelser antydede, at de ud over de kræfthæmmende virkninger af beta-glucaner også har nogle virkninger på infektion med HPV, hovedårsagen til livmoderhalskræft.

På den anden side har den lokale behandling af vaginale problemer været kendt siden oldtiden, og på det seneste er den blevet favoriseret frem for orale behandlinger på grund af opnåelsen af ​​højere lokale koncentrationer af lægemidler og færre interaktioner af de aktive principper og interferens med mave-tarmkanalen. traktat. Vaginale produkter markedsføres i form af tabletter, kapsler, pessarer eller ægløsninger og halvfaste former (cremer, salver og geler), der er tilgængelige som produkter til behandling og forebyggelse af vaginale infektioner. Konventionelle doseringsformer er forbundet med dårlig fordeling og retention, primært på grund af den selvrensende virkning af skeden. Blandt de kommercialiserede doseringsformer er halvfaste stoffer, især geler, blevet betragtet som de foretrukne, da de let spredes over det vaginale overfladeareal. På grund af deres høje vandindhold giver de desuden fugt- og smøreeffekter, der hjælper med at lindre symptomerne på tilstande forbundet med vaginal tørhed.

Bioadhæsion refererer til bindingen af ​​naturlige eller syntetiske makromolekyler til et biologisk væv. Mucoadhæsion betragtes som et særligt tilfælde af bioadhæsion, når bindingen sker med slimhinde glycoproteiner (mucin) eller slimhinder. Oversættelsen af ​​disse begreber til farmaceutisk teknologi er blevet undersøgt bredt ved brug af bioadhæsive polymerer. Blandt de mest anvendte i vaginale formuleringer er polyacrylater (såsom carbomerer og polycarbofiler), cellulosederivater (hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) osv.), chitosan, hyaluronsyre og dens derivater, stivelse, pektin , naturlige gummier og natriumalginat. Ud over at øge retentionstiden for vaginale formuleringer og således fremme terapeutisk varighed og effektivitet og forbedre patientkomfort og adhærens, tillader disse hjælpestoffer også kontrolleret lægemiddelfrigivelse, hvilket forbedrer den lokale farmakokinetik.

Polycarbophil og carbomer (polyacrylat) vaginale applikationer er blevet specielt undersøgt in vitro og in vivo, og er blevet inkluderet i forskellige proprietære formuleringer såvel som faktiske markedsførte produkter. Disse polymerer har den yderligere fordel, at de er sure, hvilket muliggør korrektion og vedligeholdelse af vaginal pH, og deres syrebufferkapacitet er blevet undersøgt som en strategi til behandling af bakteriel vaginose og forebyggelse af tilbagefald af vaginose for at forhindre spredning af patogener, samtidig med at det fremmer genopretningen af ​​den beskyttende flora af Lactobacillus.

Især polycarbophil er blevet brugt i vid udstrækning på grund af dets bioadhæsive egenskaber, især efter at en 1-3 % polycarbophil gel har vist sig at opretholde vaginal surhed i 3-4 dage efter en enkelt påføring hos postmenopausale kvinder og A polycarbophil-carbomer vaginal gel blev bevist hos kvinder med mistænkt og bekræftet bakteriel vaginose for at vise en reduktion i vaginal pH i begge forsøg og en høj klinisk helbredelsesrate i bekræftede vaginosetilfælde sammenlignet med placebo.

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten af ​​en gel med Carboxymethyl-β-Glucan og polycarbophil, når den påføres intravaginalt med hensyn til clearance af HPV-infektion.