Effekten av en intravaginal behandling med karboksymetyl-β-glukan og polykarbofil i HR-HPV-clearance (GLUCANVIR)

Bakgrunn

Humant papillomavirus (HPV)-infeksjon representerer en betydelig kilde til sykelighet og dødelighet over hele verden. Onkogene HPV-er med høy risiko forårsaker 99,7 % av livmorhalskreftene. 80 % av seksuelt aktive kvinner vil bli smittet med HPV på et tidspunkt i livet. De fleste av disse infeksjonene er forbigående, og bare hvis de er vedvarende og forårsaket av en høyrisiko onkogen HPV er de en viktig risikofaktor for utvikling av cervikale intraepiteliale lesjoner og invasiv livmorhalskreft. Immunitet spiller en nøkkelfaktor for å eliminere HPV-infeksjon. Den medfødte immunresponsen utgjør den første forsvarslinjen mot infeksjon i de tidlige stadiene av infeksjonen, og fremmer en cytokinmediert inflammatorisk respons som forbinder medfødt immunitet med den adaptive immunresponsen. HPV-unndragelse av disse immunforsvarsmekanismene er avgjørende for at infeksjonen vedvarer og fører til utvikling av preneoplastiske lesjoner og til slutt til livmorhalskreft. Gjennom bruk av adjuvante medisinske behandlinger representerer en terapeutisk strategi for å unngå unnvikelsesmekanismene til HPV. En av disse mest lovende behandlingene er beta-glukaner som ser ut til å kunne påvirke forløpet av HPV-infeksjon.

Berettigelse

β-glukaner er en svært mangfoldig heterogen gruppe av polysakkarider som består av D-glukosemonomerer koblet med β-type glykosidbindinger.

β-glukaner er tidligere beskrevet i bakterier, sopp, gjær (inkludert ølgjær), planter og alger, hvor de spiller en viktig strukturell rolle i celleveggen eller reservoaret.

Det er mer enn 6000 studier som har beskrevet effekten av glukaner, hovedsakelig effekten av β-1,3-bindinger, som antiinflammatoriske og antimikrobielle egenskaper. Minst 4 reseptorer er identifisert hos pattedyr for gjenkjennelse av disse molekylene: laktosylceramid, scavengers, komplementreseptor 3 og dektin-1.

Kommersiell produksjon av 1,3-β-glukaner har blitt utført ved å dyrke bakterier, gjær, sopp og planter.

Nyere studier som fokuserer på deres innflytelse på cytotoksiske og hjelper-T-celler, APC-er, inflammatoriske veier og oksidativt utbrudd (ved bruk av reaktive oksygenarter for å drepe celler) har avslørt at de også kan ha noen anti-kreftegenskaper. Det er gjort en del innsats innen forebygging av livmorhalskreft, og det har vist seg at β-glukaner også kan påvirke HPV-infeksjon. Karboksymetyl β-glukan gelbehandling ble studert i en gruppe berørte individer av CIN1. Denne case-kontroll studien viste at den har en anti-cervical cancer rolle i CIN1 regresjon. I 2010 ble det utført to studier med temaet «påvirkning av β-glukaner» på HPV-relaterte lesjoner i kjønnsområdet. "Den første studien fant at β-glukaner kan behandle infeksjonsrelaterte lesjoner, og den andre studien avslørte effekten av beta-glukanbehandling for HPVCIN1-lesjoner. Disse studiene antydet at de, i tillegg til antikrefteffektene av beta-glukaner, også har noen effekter på infeksjon med HPV, hovedårsaken til livmorhalskreft.

På den annen side har den lokale behandlingen av vaginale problemer vært kjent siden antikken, og i nyere tid har den blitt foretrukket fremfor orale behandlinger på grunn av oppnåelse av høyere lokale konsentrasjoner av medikamenter og færre interaksjoner av de aktive prinsippene og interferens med mage-tarmkanalen. kanal. Vaginale produkter markedsføres i form av tabletter, kapsler, pessarer eller eggløsninger og halvfaste former (kremer, salver og geler), som er tilgjengelige som produkter for behandling og forebygging av vaginale infeksjoner. Konvensjonelle doseringsformer er assosiert med dårlig distribusjon og retensjon, først og fremst på grunn av den selvrensende virkningen av skjeden. Blant de kommersialiserte doseringsformene har halvfaste stoffer, spesielt geler, blitt ansett som de foretrukne da de lett sprer seg over vaginaloverflaten. I tillegg, på grunn av det høye vanninnholdet, gir de fuktighets- og smøreeffekter som bidrar til å lindre symptomene på tilstander forbundet med vaginal tørrhet.

Bioadhesjon refererer til bindingen av naturlige eller syntetiske makromolekyler til et biologisk vev. Slimhinneadhesjon regnes som et spesielt tilfelle av bioadhesjon når bindingen skjer med slimete glykoproteiner (mucin) eller slimhinner. Oversettelsen av disse konseptene til farmasøytisk teknologi har blitt mye studert gjennom bruk av bioadhesive polymerer. Blant de mest brukte i vaginale formuleringer er polyakrylater (som karbomerer og polykarbofiler), cellulosederivater (hydroksyetylcellulose (HEC), hydroksypropylcellulose (HPC), hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), etc.), kitosan, hyaluronsyre og dens derivater, stivelse, pektin , naturlig tannkjøtt og natriumalginat. I tillegg til å øke retensjonstiden for vaginale formuleringer, og dermed fremme terapeutisk varighet og effekt og forbedre pasientkomfort og etterlevelse, tillater disse hjelpestoffene også kontrollert medikamentfrigjøring, og forbedrer dermed lokal farmakokinetikk.

Polykarbofil og karbomer (polyakrylat) vaginale applikasjoner har blitt spesielt studert in vitro og in vivo, og har blitt inkludert i ulike proprietære formuleringer så vel som faktiske markedsførte produkter. Disse polymerene har den ekstra fordelen at de er sure, tillater korreksjon og vedlikehold av vaginal pH, og deres syrebufferkapasitet har blitt utforsket som en strategi for behandling av bakteriell vaginose og forebygging av tilbakefall av vaginose for å forhindre spredning av patogener, samtidig som den fremmer restaureringen av den beskyttende floraen til Lactobacillus.

Spesielt polykarbofil har blitt mye brukt for sine bioadhesive egenskaper, spesielt etter at en 1-3 % polykarbofil gel ble vist å opprettholde vaginal surhet i 3-4 dager etter en enkelt påføring hos postmenopausale kvinner og A polykarbofil-karbomer vaginal gel ble bevist hos kvinner med mistenkt og bekreftet bakteriell vaginose for å vise en reduksjon i vaginal pH i begge studier, og en høy klinisk helbredelsesrate i bekreftede vaginosetilfeller sammenlignet med placebo.

Målet med denne studien er å evaluere effektiviteten av en gel med karboksymetyl-β-glukan og polykarbofil når den påføres intravaginalt med hensyn til eliminering av HPV-infeksjon.