Wirksamkeit einer intravaginalen Behandlung mit Carboxymethyl-β-Glucan und Polycarbophil bei der HR-HPV-Clearance (GLUCANVIR)

Hintergrund

Die Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) ist weltweit eine bedeutende Quelle für Morbidität und Mortalität. Onkogene Hochrisiko-HPVs verursachen 99,7 % der Gebärmutterhalskrebserkrankungen. 80 % der sexuell aktiven Frauen infizieren sich irgendwann in ihrem Leben mit HPV. Die meisten dieser Infektionen sind vorübergehend und nur wenn sie persistieren und durch ein onkogenes Hochrisiko-HPV verursacht werden, sind sie ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung von zervikalen intraepithelialen Läsionen und invasivem Gebärmutterhalskrebs. Immunität spielt eine Schlüsselrolle bei der Eliminierung einer HPV-Infektion. Die angeborene Immunantwort stellt die erste Verteidigungslinie gegen Infektionen in den frühen Stadien der Infektion dar und fördert eine Zytokin-vermittelte Entzündungsreaktion, die die angeborene Immunität mit der adaptiven Immunantwort verbindet. Die HPV-Umgehung dieser Immunabwehrmechanismen ist entscheidend für die Persistenz der Infektion und führt zur Entwicklung präneoplastischer Läsionen und schließlich zu Gebärmutterhalskrebs. Durch den Einsatz adjuvanter medikamentöser Behandlungen stellt sich eine therapeutische Strategie dar, um die Umgehungsmechanismen von HPV zu umgehen. Eine dieser vielversprechendsten Behandlungen sind Beta-Glucane, die in der Lage zu sein scheinen, den Verlauf einer HPV-Infektion zu beeinflussen.

Rechtfertigung

β-Glucane sind eine sehr vielfältige heterogene Gruppe von Polysacchariden, die aus D-Glucose-Monomeren bestehen, die durch glykosidische Bindungen vom β-Typ verbunden sind.

β-Glucane wurden zuvor in Bakterien, Pilzen, Hefen (einschließlich Bierhefe), Pflanzen und Algen beschrieben, wo sie eine wichtige strukturelle Rolle in der Zellwand oder dem Reservoir spielen.

Es gibt mehr als 6000 Studien, die die Wirkung von Glucanen beschrieben haben, hauptsächlich die von β-1,3-Bindungen, wie z. B. entzündungshemmende und antimikrobielle Eigenschaften. Bei Säugetieren wurden mindestens 4 Rezeptoren für die Erkennung dieser Moleküle identifiziert: Lactosylceramid, Scavenger, Komplementrezeptor 3 und Dectin-1.

Die kommerzielle Produktion von 1,3-β-Glucanen wurde durch Kultivieren von Bakterien, Hefen, Pilzen und Pflanzen durchgeführt.

Jüngste Studien, die sich auf ihren Einfluss auf zytotoxische und Helfer-T-Zellen, APCs, Entzündungswege und oxidative Bursts (unter Verwendung reaktiver Sauerstoffspezies zum Abtöten von Zellen) konzentrieren, haben gezeigt, dass sie auch einige krebshemmende Eigenschaften haben können. Auf dem Gebiet der Gebärmutterhalskrebsprävention wurden einige Anstrengungen unternommen, und es wurde gezeigt, dass β-Glucane auch eine HPV-Infektion beeinflussen können. Die Behandlung mit Carboxymethyl-β-glucangel wurde in einer Gruppe betroffener Personen von CIN1 untersucht. Diese Fall-Kontroll-Studie hat gezeigt, dass es bei der CIN1-Regression eine Rolle gegen Gebärmutterhalskrebs spielt. Im Jahr 2010 wurden zwei Studien zum Thema „Einfluss von β-Glucanen“ auf HPV-bedingte Läsionen im Genitalbereich durchgeführt. „Die erste Studie ergab, dass β-Glucane infektionsbedingte Läsionen behandeln können, und die zweite Studie zeigte die Wirksamkeit der Beta-Glucan-Behandlung bei HPVCIN1-Läsionen. Diese Studien deuteten darauf hin, dass Beta-Glucane zusätzlich zu den krebshemmenden Wirkungen auch einige Auswirkungen auf die Infektion durch HPV, die Hauptursache von Gebärmutterhalskrebs, haben.

Andererseits ist die lokale Behandlung von Vaginalproblemen seit der Antike bekannt und wurde in jüngerer Zeit gegenüber oralen Behandlungen bevorzugt, da höhere lokale Konzentrationen von Arzneimitteln und weniger Wechselwirkungen der Wirkstoffe und Eingriffe in den Magen-Darm-Trakt erreicht wurden Trakt. Vaginalprodukte werden in Form von Tabletten, Kapseln, Zäpfchen oder Eizellen und halbfesten Formen (Cremes, Salben und Gele) vermarktet und sind als Produkte zur Behandlung und Vorbeugung von Vaginalinfektionen erhältlich. Herkömmliche Dosierungsformen sind mit einer schlechten Verteilung und Retention verbunden, hauptsächlich aufgrund der Selbstreinigungswirkung der Vagina. Unter den im Handel erhältlichen Dosierungsformen wurden Halbfeststoffe, insbesondere Gele, als die bevorzugten angesehen, da sie sich leicht über den vaginalen Oberflächenbereich verteilen. Darüber hinaus verleihen sie aufgrund ihres hohen Wassergehalts Feuchtigkeits- und Schmiereffekte, die dazu beitragen, die Symptome von Erkrankungen im Zusammenhang mit vaginaler Trockenheit zu lindern.

Bioadhäsion bezieht sich auf die Bindung natürlicher oder synthetischer Makromoleküle an ein biologisches Gewebe. Als Sonderfall der Bioadhäsion gilt die Mukoadhäsion immer dann, wenn die Bindung an schleimige Glykoproteine ​​(Mucin) oder Schleimhäute erfolgt. Die Übertragung dieser Konzepte in die pharmazeutische Technologie wurde durch die Verwendung von bioadhäsiven Polymeren umfassend untersucht. Zu den in vaginalen Formulierungen am häufigsten verwendeten gehören Polyacrylate (wie Carbomere und Polycarbophile), Cellulosederivate (Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) usw.), Chitosan, Hyaluronsäure und ihre Derivate, Stärke, Pektin , natürliche Gummis und Natriumalginat. Neben der Erhöhung der Retentionszeit von Vaginalformulierungen, wodurch die therapeutische Dauer und Wirksamkeit gefördert und der Patientenkomfort und die Adhärenz verbessert werden, ermöglichen diese Hilfsstoffe auch eine kontrollierte Arzneimittelfreisetzung und verbessern so die lokale Pharmakokinetik.

Vaginale Anwendungen von Polycarbophil und Carbomer (Polyacrylat) wurden speziell in vitro und in vivo untersucht und wurden in verschiedene proprietäre Formulierungen sowie tatsächlich vermarktete Produkte aufgenommen. Diese Polymere haben den zusätzlichen Vorteil, dass sie sauer sind, was die Korrektur und Aufrechterhaltung des vaginalen pH-Werts ermöglicht, und ihre Säurepufferkapazität wurde als Strategie zur Behandlung von bakterieller Vaginose und zur Verhinderung des Wiederauftretens von Vaginose untersucht, um die Vermehrung von Krankheitserregern zu verhindern. während die Wiederherstellung der schützenden Flora von Lactobacillus gefördert wird.

Insbesondere Polycarbophil wurde aufgrund seiner bioadhäsiven Eigenschaften weit verbreitet verwendet, insbesondere nachdem gezeigt wurde, dass ein 1-3%iges Polycarbophil-Gel die vaginale Säure für 3-4 Tage nach einer einzigen Anwendung bei postmenopausalen Frauen aufrechterhält und ein Polycarbophil-Carbomer-Vaginalgel nachgewiesen wurde bei Frauen mit Verdacht auf und bestätigter bakterieller Vaginose, um in beiden Studien eine Senkung des vaginalen pH-Werts und eine hohe klinische Heilungsrate bei bestätigten Fällen von Vaginose im Vergleich zu Placebo zu zeigen.

Das Ziel dieser Studie ist die Bewertung der Wirksamkeit eines Gels mit Carboxymethyl-β-Glucan und Polycarbophil bei intravaginaler Anwendung im Hinblick auf die Beseitigung einer HPV-Infektion.