Multicentrická studie k hodnocení účinnosti, bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky HZN-825 u pacientů s difuzní kožní systémovou sklerózou

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena ve věku od 18 do 75 let včetně, na screeningu.
3. Splňuje klasifikační kritéria American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism 2013 pro SSc s celkovým skóre ≥9 (Van den Hoogen et al., 2013).
4. Klasifikováno jako postižení kůže proximálně od lokte a kolena (podskupina difuzní kožní SSc podle LeRoye a Medsgera, 2001).
5. V době zařazení do studie, méně než 36 měsíců od začátku první manifestace SSc, jiné než Raynaudův fenomén.
6. Ztluštění kůže od SSc na předloktí vhodné pro opakovanou biopsii.
7. Jednotky mRSS ≥15 při screeningu.
8. FVC ≥45 % předpovězená při screeningu, jak bylo stanoveno spirometrií.
9. Ochotný a schopný dodržovat předepsaný léčebný protokol a hodnocení po dobu trvání studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pozitivní na anti-centromerové protilátky.
2. Diagnostikována sinusová sklerodermie nebo omezený kožní SSc.
3. Diagnostikováno s dalšími autoimunitními onemocněními pojivové tkáně, kromě fibromyalgie, myopatie související se sklerodermií a sekundárního Sjogrenova syndromu.
4. Renální krize sklerodermie diagnostikovaná do 6 měsíců od screeningové návštěvy.

5. Jakékoli z následujících kardiovaskulárních onemocnění:

   1. nekontrolovaná, závažná hypertenze (≥160/100 mmHg) nebo přetrvávající nízký krevní tlak (systolický krevní tlak
   2. infarkt myokardu do 6 měsíců od screeningu,
   3. nestabilní srdeční angina do 6 měsíců od screeningu.
6. DLCO
7. Plicní arteriální hypertenze (PAH) katetrizací pravého srdce vyžadující léčbu více než jednou perorální terapií schválenou pro PAH nebo jakoukoli parenterální terapií. Léčba je povolena pro erektilní dysfunkci a/nebo Raynaudův fenomén/vředy na prstech.
8. Použití kortikosteroidů pro jiné stavy než SSc během 4 týdnů před screeningem (topické steroidy pro dermatologické stavy a inhalační/intranasální/intraartikulární steroidy jsou povoleny).
9. Použití jakéhokoli jiného nesteroidního imunosupresiva, malé biologické molekuly, cytotoxického nebo antifibrotického léku do 4 týdnů od screeningu, včetně cyklofosfamidu, azathioprinu (Imuran®) nebo jiného imunosupresivního nebo cytotoxického léku. Výjimky zahrnují mykofenolát mofetil (CellCept®), kyselinu mykofenolovou (Myfortic®), metotrexát a nízké dávky prednisonu, a to následovně: užívání CellCeptu ≤ 3 g/den, Myfortic ≤ 2,14 g/den, metotrexátu ≤ 15 mg/týden a prednisonu Je povoleno ≤10 mg/den (nebo ekvivalentní dávkování glukokortikoidů). Úplné podrobnosti naleznete v tabulce 9.1. Subjekty užívající CellCept, Myfortic nebo methotrexát tak musely užívat ≥ 6 měsíců a dávka musí být stabilní ≥ 16 týdnů před návštěvou dne 1. Prednison musí být ve stabilní dávce ≥ 8 týdnů před návštěvou dne 1. Je přijatelné užívat na pozadí nízké dávky prednisonu a antimalarika spolu s CellCeptem, Myfortic nebo methotrexátem. Rituximab nesmí být použit během 6 měsíců od návštěvy v 1. dni.
10. Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální nebo jiná infekce, včetně tuberkulózy nebo atypického mykobakteriálního onemocnění (plísňové infekce nehtových lůžek jsou povoleny).
11. Použití činidla schváleného Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv Spojených států amerických pro SSc nebo zkoumaného činidla pro jakýkoli stav během 90 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před screeningem nebo předpokládaným použitím v průběhu studie.
12. Maligní stav v posledních 5 letech (kromě úspěšně léčeného bazaliomu/skvamocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního čípku in situ).
13. Ženy ve fertilním věku nebo muži, kteří nesouhlasí s používáním vysoce účinné metody(y) antikoncepce v průběhu studie a po dobu 1 měsíce po poslední dávce zkušebního léku. Muži se musí po stejnou dobu zdržet darování spermatu a ženy darování vajíček/vajíček.
14. Těhotné nebo kojící ženy.
15. Současné zneužívání drog nebo alkoholu nebo anamnéza v posledních 2 letech podle názoru zkoušejícího nebo podle zprávy subjektu.
16. Předchozí registrace v této studii nebo účast v předchozí klinické studii HZN-825 nebo SAR100842.
17. Známá historie pozitivního testu na virus lidské imunodeficience.
18. Aktivní hepatitida (hepatitida B: pozitivní povrchový antigen hepatitidy B a pozitivní jádrová protilátka proti hepatitidě B [anti-HBcAb] a negativní povrchová protilátka hepatitidy B [HBsAb] nebo pozitivní na HBcAb s pozitivním testem na HBsAb a s přítomností viru hepatitidy B DNA při screeningu; hepatitida C: pozitivní virus proti hepatitidě C [anti-HCV] a pozitivní RNA HCV).
19. Současné alkoholické onemocnění jater, primární biliární cirhóza nebo primární sklerotizující cholangitida.
20. Předchozí transplantace orgánů (včetně alogenní a autologní transplantace dřeně).
21. Mezinárodní normalizovaný poměr >2, prodloužený protrombinový čas >1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo parciální tromboplastinový čas >1,5 × ULN při screeningu.
22. Alaninaminotransferáza nebo aspartátaminotransferáza >2 × ULN.
23. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace
24. Celkový bilirubin > 2 × ULN. Subjekty s dokumentovanou diagnózou Gilbertova syndromu mohou být zařazeny, pokud je jejich celkový bilirubin ≤ 3,0 mg/dl.
25. Jakákoli jiná podmínka, která by podle názoru zkoušejícího bránila zařazení do hodnocení.