Un ensayo multicéntrico para evaluar la eficacia, seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de HZN-825 en pacientes con esclerosis sistémica cutánea difusa

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito.
2. Hombre o mujer de entre 18 y 75 años, inclusive, en la Selección.
3. Cumple con los criterios de clasificación del American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism de 2013 para SSc con una puntuación total de ≥9 (Van den Hoogen et al., 2013).
4. Clasificado como afectado de la piel proximal al codo y la rodilla (subconjunto de SSc cutánea difusa por LeRoy y Medsger, 2001).
5. En el momento de la inscripción, menos de 36 meses desde el inicio de la primera manifestación de SSc, distinta del fenómeno de Raynaud.
6. Engrosamiento de la piel por SSc en el antebrazo adecuado para repetir la biopsia.
7. Unidades mRSS ≥15 en la selección.
8. CVF ≥45 % prevista en la selección, determinada por espirometría.
9. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo de tratamiento prescrito y las evaluaciones durante la duración del ensayo.

Criterio de exclusión:

1. Positivo para anticuerpos anticentrómero.
2. Diagnosticado con esclerodermia sinusal o SSc cutánea limitada.
3. Diagnosticado con otras enfermedades autoinmunes del tejido conectivo, excepto fibromialgia, miopatía asociada a esclerodermia y síndrome de Sjogren secundario.
4. Crisis renal de esclerodermia diagnosticada dentro de los 6 meses posteriores a la visita de selección.

5. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardiovasculares:

   1. hipertensión severa no controlada (≥160/100 mmHg) o presión arterial baja persistente (presión arterial sistólica
   2. infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección,
   3. angina cardíaca inestable dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
6. DLCO
7. Hipertensión arterial pulmonar (HAP) por cateterismo cardíaco derecho que requiere tratamiento con más de 1 terapia oral aprobada para HAP o cualquier terapia parenteral. Se permite el tratamiento de la disfunción eréctil y/o el fenómeno de Raynaud/úlceras digitales.
8. Uso de corticosteroides para afecciones distintas de la SSc dentro de las 4 semanas anteriores a la selección (se permiten esteroides tópicos para afecciones dermatológicas y esteroides inhalados/intranasales/intraarticulares).
9. Uso de cualquier otro agente inmunosupresor no esteroideo, molécula biológica pequeña, fármaco citotóxico o antifibrótico dentro de las 4 semanas previas a la selección, incluidos ciclofosfamida, azatioprina (Imuran®) u otro medicamento inmunosupresor o citotóxico. Las excepciones incluyen micofenolato de mofetilo (CellCept®), ácido micofenólico (Myfortic®), metotrexato y dosis bajas de prednisona, de la siguiente manera: uso de CellCept ≤3 g/día, Myfortic ≤2,14 g/día, metotrexato ≤15 mg/semana y prednisona Se permite ≤10 mg/día (o dosis equivalente de glucocorticoides). Consulte la Tabla 9.1 para obtener detalles completos. Los sujetos que toman CellCept, Myfortic o metotrexato deben haberlo estado haciendo durante ≥6 meses y la dosis debe haber sido estable durante ≥16 semanas antes de la visita del día 1. La prednisona debe haber estado en una dosis estable durante ≥8 semanas antes de la visita del día 1. Es aceptable estar bajo dosis bajas de prednisona y medicamentos contra la malaria junto con CellCept, Myfortic o metotrexato. Rituximab no se debe haber usado dentro de los 6 meses posteriores a la visita del día 1.
10. Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana u otra infección activa conocida, incluida la tuberculosis o la enfermedad micobacteriana atípica (se permiten las infecciones fúngicas del lecho ungueal).
11. Uso de un agente aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para la SSc o un agente en investigación para cualquier afección dentro de los 90 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la Selección o el uso anticipado durante el transcurso del ensayo.
12. Condición maligna en los últimos 5 años (excepto carcinoma de células basales/escamosas de la piel o cáncer de cuello uterino in situ tratado con éxito).
13. Mujeres en edad fértil o sujetos masculinos que no acepten usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el ensayo y durante 1 mes después de la última dosis del fármaco del ensayo. Los sujetos masculinos deben abstenerse de la donación de esperma y las mujeres de la donación de óvulos/óvulos durante este mismo período de tiempo.
14. Mujeres embarazadas o lactantes.
15. Abuso actual de drogas o alcohol o historial de cualquiera de los 2 años anteriores, en opinión del investigador o según lo informado por el sujeto.
16. Inscripción previa en este ensayo o participación en un ensayo clínico anterior de HZN-825 o SAR100842.
17. Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana.
18. Hepatitis activa (hepatitis B: antígeno de superficie de hepatitis B positivo y anticuerpo core anti-hepatitis B positivo [anti-HBcAb] y anticuerpo de superficie de hepatitis B [HBsAb] negativo o positivo para HBcAb con una prueba positiva para HBsAb y con presencia del virus de la hepatitis B ADN en la selección; hepatitis C: anti-virus de la hepatitis C positivo [anti-VHC] y ARN VHC positivo).
19. Enfermedad hepática alcohólica actual, cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante primaria.
20. Trasplante de órganos previo (incluido el trasplante alogénico y autólogo de médula).
21. Razón internacional normalizada >2, tiempo de protrombina prolongado >1,5 × el límite superior normal (LSN) o tiempo de tromboplastina parcial >1,5 × LSN en la selección.
22. Alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa >2 × LSN.
23. Tasa de filtración glomerular estimada
24. Bilirrubina total >2 × LSN. Los sujetos con diagnóstico documentado del síndrome de Gilbert pueden inscribirse si su bilirrubina total es ≤3,0 mg/dL.
25. Cualquier otra condición que, a juicio del Investigador, impida la inscripción en el ensayo.