Um estudo multicêntrico para avaliar a eficácia, segurança, tolerabilidade e farmacocinética do HZN-825 em pacientes com esclerose sistêmica cutânea difusa

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito.
2. Homem ou mulher com idade entre 18 e 75 anos, inclusive, na Triagem.
3. Atende aos critérios de classificação de 2013 do American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism para ES com uma pontuação total de ≥9 (Van den Hoogen et al., 2013).
4. Classificado como tendo envolvimento da pele proximal ao cotovelo e joelho (subconjunto de ES cutânea difusa por LeRoy e Medsger, 2001).
5. No momento da inscrição, menos de 36 meses desde o início da primeira manifestação da ES, diferente do fenômeno de Raynaud.
6. Espessamento da pele da ES no antebraço adequado para repetição da biópsia.
7. Unidades mRSS ≥15 na Triagem.
8. FVC ≥45% previsto na triagem, conforme determinado por espirometria.
9. Disposto e capaz de cumprir o protocolo de tratamento prescrito e as avaliações durante o estudo.

Critério de exclusão:

1. Positivo para anticorpos anti-centrômero.
2. Diagnosticado com esclerodermia sine ou ES cutânea limitada.
3. Diagnosticado com outras doenças autoimunes do tecido conjuntivo, exceto fibromialgia, miopatia associada à esclerodermia e síndrome de Sjögren secundária.
4. Crise renal de esclerodermia diagnosticada dentro de 6 meses da visita de triagem.

5. Qualquer uma das seguintes doenças cardiovasculares:

   1. hipertensão grave descontrolada (≥160/100 mmHg) ou pressão arterial baixa persistente (pressão arterial sistólica
   2. infarto do miocárdio dentro de 6 meses de triagem,
   3. angina cardíaca instável dentro de 6 meses de triagem.
6. DLCO
7. Hipertensão arterial pulmonar (HAP) por cateterismo cardíaco direito que requer tratamento com mais de 1 terapia oral aprovada para HAP ou qualquer terapia parenteral. O tratamento é permitido para disfunção erétil e/ou fenômeno de Raynaud/úlceras digitais.
8. Uso de corticosteróides para outras condições além da ES dentro de 4 semanas antes da triagem (esteróides tópicos para condições dermatológicas e esteróides inalatórios/intranasais/intra-articulares são permitidos).
9. Uso de qualquer outro agente imunossupressor não esteróide, pequena molécula biológica, medicamento citotóxico ou antifibrótico dentro de 4 semanas da triagem, incluindo ciclofosfamida, azatioprina (Imuran®) ou outro medicamento imunossupressor ou citotóxico. As exceções incluem micofenolato de mofetil (CellCept®), ácido micofenólico (Myfortic®), metotrexato e prednisona em baixa dose, como segue: uso de CellCept ≤3 g/dia, Myfortic ≤2,14 g/dia, metotrexato ≤15 mg/semana e prednisona ≤10 mg/dia (ou dosagem equivalente de glicocorticoides) é permitido. Consulte a Tabela 9.1 para obter detalhes completos. Os indivíduos que tomam CellCept, Myfortic ou metotrexato devem fazê-lo por ≥6 meses e a dose deve estar estável por ≥16 semanas antes da visita do dia 1. A prednisona deve estar em uma dose estável por ≥8 semanas antes da visita do dia 1. É aceitável estar em prednisona em baixa dose e medicamento antimalárico juntamente com CellCept, Myfortic ou metotrexato. O rituximabe não deve ter sido usado dentro de 6 meses da visita do dia 1.
10. Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana ou outra infecção ativa conhecida, incluindo tuberculose ou doença micobacteriana atípica (infecções fúngicas dos leitos ungueais são permitidas).
11. Uso de um agente aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos para ES ou um agente experimental para qualquer condição dentro de 90 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da triagem ou uso antecipado durante o curso do estudo.
12. Condição maligna nos últimos 5 anos (exceto carcinoma basocelular/escamoso da pele tratado com sucesso ou câncer cervical in situ).
13. Mulheres com potencial para engravidar ou indivíduos do sexo masculino que não concordam em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade durante o estudo e por 1 mês após a última dose do medicamento do estudo. Indivíduos do sexo masculino devem abster-se de doar esperma e mulheres de doação de óvulos/óvulos por este mesmo período de tempo.
14. Mulheres grávidas ou lactantes.
15. Abuso atual de drogas ou álcool ou histórico nos últimos 2 anos, na opinião do investigador ou conforme relatado pelo sujeito.
16. Inscrição prévia neste estudo ou participação em um estudo clínico anterior HZN-825 ou SAR100842.
17. História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana.
18. Hepatite B: antígeno de superfície de hepatite B positivo e anticorpo core anti-hepatite B positivo [anti-HBcAb] e anticorpo de superfície de hepatite B negativo [HBsAb] ou positivo para HBcAb com teste positivo para HBsAb e com presença do vírus da hepatite B DNA na Triagem; hepatite C: anti-vírus da hepatite C positivo [anti-HCV] e RNA HCV positivo).
19. Doença hepática alcoólica atual, cirrose biliar primária ou colangite esclerosante primária.
20. Transplante de órgão anterior (incluindo transplante alogênico e autólogo de medula).
21. Razão normalizada internacional >2, tempo de protrombina prolongado >1,5 × o limite superior do normal (LSN) ou tempo de tromboplastina parcial >1,5 × LSN na triagem.
22. Alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase >2 × LSN.
23. Taxa de filtração glomerular estimada
24. Bilirrubina total >2 × LSN. Indivíduos com diagnóstico documentado de síndrome de Gilbert podem ser inscritos se sua bilirrubina total for ≤3,0 mg/dL.
25. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, impeça a inscrição no estudo.